Аннотация
Тщательный научный обзор серморелина (аналог GHRH(1-29)), охватывающий его открытие как минимального биоактивного фрагмента GHRH, историю одобрения FDA, механизм действия через рецептор GHRH, клинические данные при дефиците гормона роста и старении, а также текущий регуляторный и терапевтический ландшафт.
Серморелин ацетат, химически известный как GHRH(1-29)NH2, является синтетическим пептидом, состоящим из первых 29 аминокислот 44-аминокислотного человеческого гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH). Он представляет собой минимальный N-концевой фрагмент GHRH, сохраняющий полную биологическую активность на рецепторе GHRH. Серморелин занимает особое место как единственный аналог GHRH, получивший одобрение FDA, изначально в качестве диагностического агента для оценки гипофизарной секреторной способности GH (Geref Diagnostic, одобрен в 1997 году) и затем в качестве терапевтического агента для лечения идиопатического дефицита гормона роста у детей (Geref, одобрен в 1997 году). Хотя терапевтическая рецептура была добровольно отозвана с рынка США в 2008 году из-за соображений поставки и производства, а не безопасности или эффективности, история одобрения серморелина FDA обеспечивает ему одну из наиболее полных баз безопасности для людей среди всех GH-стимулирующих пептидов.
Открытие серморелина берёт начало в выделении и характеристике самого гормона, высвобождающего гормон роста. GHRH был независимо идентифицирован в 1982 году двумя исследовательскими группами — лабораторией Роджера Гильемена в Институте Солка и группой Вайли Вейла, также в Институте Солка, совместно с Ривьером и коллегами. Они выделили 44-аминокислотный пептид из опухолей поджелудочной железы, вызывавших акромегалию через эктопическую секрецию GHRH. Последующие исследования структурно-функциональной зависимости показали, что первые 29 аминокислот GHRH(1-44) содержат полный домен связывания и активации рецептора, тогда как C-концевые 15 аминокислот (положения 30–44) вносят вклад преимущественно в метаболическую стабильность, а не аффинность к рецептору.
Молекулярная структура серморелина была всесторонне охарактеризована. Его аминокислотная последовательность: Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2. Молекулярная масса составляет приблизительно 3357,9 дальтон. Пептид принимает альфа-спиральную конформацию в растворе, критически важную для связывания с рецептором.
Механизм действия серморелина опосредован высокоаффинным связыванием с рецептором GHRH (GHRH-R), рецептором класса B, сопряжённым с G-белком, экспрессируемым преимущественно на соматотрофных клетках передней доли гипофиза. Активация GHRH-R серморелином инициирует сигнальный каскад Gs-аденилилциклаза-cAMP. Повышение внутриклеточного cAMP активирует протеинкиназу A (PKA), которая фосфорилирует несколько нижестоящих мишеней. В ближайшей перспективе PKA-опосредованное фосфорилирование потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа увеличивает приток кальция, повышая внутриклеточный кальций и запуская экзоцитоз предобразованных секреторных гранул GH. В более длительной перспективе PKA активирует транскрипционный фактор CREB, связывающийся с CRE-элементами в промоторе гена GH и управляющий повышенной транскрипцией мРНК GH.
Критическим фармакологическим свойством серморелина является его участие в физиологическом осцилляторном контуре GHRH-соматостатин. В отличие от экзогенного введения GH, полностью обходящего гипоталамо-гипофизарную регуляцию, серморелин действует в рамках естественной регуляторной системы. Высвобождение GH, стимулируемое серморелином, подчиняется ингибиторной модуляции соматостатина — если соматостатиновый тонус высок (как в межимпульсных трофических периодах), эффект серморелина на высвобождение GH ослаблен. Это свойство считается преимуществом безопасности, поскольку высвобождение GH остаётся под эндогенным регуляторным контролем, предотвращая чрезмерное или неуместное воздействие GH.
Фармакокинетика серморелина отражает его идентичность как минимально модифицированного нативного пептида. После подкожной инъекции серморелин быстро всасывается с пиковыми плазменными концентрациями в течение 5–20 минут. Однако его период полужизни в плазме достаточно короткий — приблизительно 10–12 минут — из-за быстрой ферментативной деградации, прежде всего расщепления DPP-IV между Ala2 и Asp3.
Клинические данные по серморелину при дефиците гормона роста у детей были получены в регистрационных испытаниях, приведших к одобрению FDA. Исследования у детей с задокументированным дефицитом GH показали, что серморелин, вводимый один раз в день перед сном в дозах 30 мкг/кг подкожно, значительно повышает скорость линейного роста по сравнению с плацебо. Ответ роста, хотя и значимый, обычно меньше, чем достигаемый при заместительной терапии экзогенным GH, что отражает присущее ограничение: серморелин требует функционирующих соматотрофов гипофиза для проявления своего эффекта — у детей с тяжёлым поражением гипофиза ответ снижен.
У взрослых серморелин был подробно исследован при возрастном снижении GH (соматопауза). Исследования серморелина у пожилых людей показали, что ежедневная ночная инъекция в дозах 20–30 мкг/кг восстанавливает пульсирующую природу GH и повышает уровни IGF-1 к возрастному диапазону. Исследование Виттоне и соавт. показало, что 6 месяцев ночного введения серморелина здоровым пожилым мужчинам увеличивало мышечную массу, улучшало толщину кожи и умеренно снижало процент жировой ткани. Примечательно, что улучшения секреции GH сохранялись в течение некоторого времени после отмены серморелина, что позволяет предположить, что лечение могло частично восстановить функциональный потенциал популяции соматотрофов.
Диагностическое применение серморелина (Geref Diagnostic) основывается на принципе, что ответ GH на стимуляцию GHRH отражает резервную возможность гипофизарных соматотрофов. В тесте стимуляции серморелином болюсная доза 1 мкг/кг вводится внутривенно, и сывороточный GH измеряется в нескольких временных точках в течение последующих 60–90 минут. Нормальный ответ (пиковый GH выше 5–10 нг/мл в зависимости от анализа) указывает на адекватную функцию гипофизарных соматотрофов, тогда как ослабленный ответ предполагает гипофизарную недостаточность GH.
Профиль безопасности серморелина является наиболее всесторонне задокументированным среди всех аналогов GHRH. Данные клинических испытаний и пострегистрационного наблюдения подтвердили, что серморелин хорошо переносится с благоприятным профилем безопасности. Наиболее распространённые нежелательные эффекты — реакции в месте инъекции (боль, покраснение, отёк), приливы жара и преходящая головная боль. Антитела к серморелину развиваются у части пациентов при хроническом применении.
Серморелин переживает возрождение клинического интереса в области антивозрастной и регенеративной медицины. Несмотря на то что Geref больше не производится коммерчески, серморелин доступен через аптеки по рецепту в США для применения вне показаний, часто назначаемый практиками антивозрастной медицины взрослым с симптомами снижения GH. Это компаундированная доступность сделала серморелин одним из наиболее широко используемых GH-стимулирующих пептидов в клинической практике, несмотря на его относительно умеренную эффективность по сравнению с более новыми аналогами GHRH.
В итоге серморелин является прототипом аналога GHRH — первые 29 аминокислот человеческого GHRH, сохраняющие полную способность связывания и активации рецептора. История его одобрения FDA, обширная база безопасности для людей, физиологический механизм высвобождения GH в рамках нормальной регуляторной системы и продолжающаяся доступность через компаундирующие аптеки делают его краеугольным соединением в исследовании GH-стимулирующих пептидов и клинической практике.
