Аннотация
Комплексный обзор ПЭГилированного механо-ростового фактора, изучение того, как модификация полиэтиленгликолем преобразует фармакологические свойства MGF, и современное состояние исследований по восстановлению и регенерации мышц.
PEG-MGF, или ПЭГилированный механо-ростовой фактор, является химически модифицированной версией природно встречающегося пептида механо-ростового фактора, к которому ковалентно присоединена полимерная цепь полиэтиленгликоля. Эта модификация, известная как ПЭГилирование, представляет собой хорошо зарекомендовавшую себя фармацевтическую стратегию, применявшуюся к многочисленным белковым терапевтическим средствам, включая интерферон, гормон роста и эритропоэтин, для улучшения их фармакокинетических свойств. В случае MGF ПЭГилирование было специально разработано для устранения наиболее существенного ограничения нативного пептида: его крайне короткого периода полувыведения — около 5–7 минут в кровотоке — ограничивавшего его применение местными внутримышечными инъекциями с минимальным системным распределением.
Молекулярная структура PEG-MGF состоит из той же 24-аминокислотной базовой последовательности, что и нативный MGF, а именно Tyr-Gln-Pro-Pro-Ser-Thr-Asn-Lys-Asn-Thr-Lys-Ser-Gln-Arg-Arg-Lys-Gly-Ser-Thr-Phe-Glu-Glu-Arg-Lys, с цепью полиэтиленгликоля, конъюгированной, как правило, у N-конца. Базовый пептид имеет молекулярную массу около 2867 Да с молекулярной формулой C121H200N42O39. Фрагмент ПЭГ имеет молекулярную массу около 2–5 кДа для исследовательского PEG-MGF и до 20 кДа в некоторых препаратах. Это ПЭГ-присоединение значительно увеличивает общую молекулярную массу и гидродинамический объём конъюгата, улучшая его растворимость, снижая иммуногенность и, что наиболее важно, резко продлевая время его циркуляции с минут до расчётных 24–72 часов.
Механизм действия PEG-MGF сохраняет основные биологические активности, приписываемые нативному MGF, добавляя измерение устойчивой системной экспозиции. Пептид активирует клетки-сателлиты — резидентные мышечные стволовые клетки, способствуя их переходу от покоя к клеточному циклу. Исследования показали, что PEG-MGF также может взаимодействовать с рецептором IGF-1, хотя и при более высоком требовании к эффективной концентрации по сравнению со зрелым IGF-1.
Результаты исследований PEG-MGF охватывают несколько типов тканей и экспериментальных моделей. В исследованиях скелетных мышц соединение продемонстрировало способность ускорять восстановление после травмы путём усиления активации клеток-сателлитов, снижения воспалительных маркеров и стимулирования гиперплазии в моделях атрофии мышц, включая саркопению. В исследованиях заживления костей исследования на кроликах показали, что PEG-MGF может ускорять восстановление переломов через стимуляцию пролиферации остеобластов. Сердечные исследования дали особенно интересные результаты: у крысиных моделей гипоксии и инфаркта миокарда введение PEG-MGF снижало гибель клеток, улучшало миграцию стволовых клеток, ослабляло неблагоприятное ремоделирование сердца и улучшало гемодинамические параметры.
Профиль безопасности PEG-MGF в доклинических исследованиях в целом благоприятен, с сообщёнными эффектами, ограниченными мягкими преходящими реакциями в местах инъекций и периодической задержкой воды. Однако существуют опасения, специфичные для ПЭГилированных терапевтических средств. Хроническое применение ПЭГилированных соединений может привести к выработке анти-ПЭГ-антител, которые со временем могут снижать эффективность и потенциально вызывать иммуноопосредованные нежелательные эффекты.
