Что такое MK-677 (Ibutamoren)

MK-677, известный под непатентованным названием ибутаморен (на ранних этапах разработки также обозначался как MK-0677), — перорально активный непептидный секретагог гормона роста, который имитирует действие эндогенного «гормона голода» грелина на рецепторе секретагогов гормона роста типа 1a (GHS-R1a). Изначально разработанный лабораториями Merck Research Laboratories в середине 1990-х годов, MK-677 стал результатом систематических медико-химических поисков малых молекул, способных стимулировать пульсирующее высвобождение гормона роста (ГР) из передней доли гипофиза без необходимости парентерального введения. В отличие от рекомбинантного гормона роста человека (рчГР) и пептидных секретагогов ГР, таких как GHRP-6, GHRP-2, гексарелин и ипаморелин, которые требуют подкожной или внутривенной инъекции, MK-677 обеспечивает выраженную стимуляцию ГР при пероральном приёме, что представляет собой значительное фармакологическое достижение в области модуляции соматотропной оси. Соединение подробно изучалось в многочисленных клинических испытаниях на протяжении более двух десятилетий; исследования оценивали его влияние на секрецию ГР и ИФР-1, состав тела, минеральную плотность костей, архитектуру сна, азотистый баланс и метаболические параметры в различных популяциях, включая здоровых молодых людей, пожилых людей, лиц с ожирением и пациентов с дефицитом ГР.

История открытия и разработки

Открытие и разработку MK-677 следует рассматривать в более широком контексте исследований секретагогов гормона роста. Существование специализированного рецептора для синтетических пептидов, высвобождающих ГР, было впервые постулировано в конце 1970-х — начале 1980-х годов, когда Bowers и соавторы показали, что некоторые энкефалин-производные пептиды способны стимулировать высвобождение ГР по механизму, отличному от механизма гормона, высвобождающего гормон роста (ГРГ). Этот рецептор, впоследствии получивший обозначение GHS-R1a, был клонирован в 1996 году Howard и соавторами в компании Merck, а его эндогенный лиганд, грелин, был выявлен в 1999 году Kojima и соавторами в университете Куруме (Япония). Грелин — это пептид из 28 аминокислот, который преимущественно вырабатывается X/A-подобными энтероэндокринными клетками оксинтической слизистой оболочки дна желудка, с меньшими количествами, синтезируемыми в дугообразном ядре гипоталамуса, гипофизе, кишечнике и других тканях. Уникальная посттрансляционная модификация — октаноилирование остатка серина-3, катализируемое грелин-O-ацилтрансферазой (GOAT), — необходима для способности грелина связываться с GHS-R1a и активировать его. MK-677, как непептидный миметик грелина, был разработан так, чтобы воспроизводить фармакофор связывания с рецептором, характерный для ацилированного грелина, обладая при этом пероральной биодоступностью, метаболической стабильностью и фармакокинетическим профилем, которых по своей природе лишены пептидные лиганды.

Механизм действия

Молекулярный механизм действия MK-677 основан на его функции как мощного, селективного агониста рецептора GHS-R1a. GHS-R1a — это семитрансмембранный рецептор, сопряжённый с G-белком (GPCR), преимущественно связанный с сигнальным путём Gq/11. При связывании MK-677 с ортостерическим карманом GHS-R1a конформационные изменения рецептора активируют фосфолипазу C-бета (PLC-бета), которая катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) до инозитол-1,4,5-трисфосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных депо эндоплазматического ретикулума соматотрофных клеток передней доли гипофиза, тогда как DAG активирует протеинкиназу C (PKC). Возникающее повышение концентрации внутриклеточного кальция служит непосредственным сигналом, запускающим экзоцитоз преформированных секреторных гранул, содержащих ГР. Важно, что MK-677 стимулирует высвобождение ГР пульсирующим образом, который гораздо ближе к физиологическому паттерну секреции по сравнению с непрерывным введением экзогенного ГР. GHS-R1a экспрессируется не только в соматотрофах гипофиза, но и в нейронах гипоталамуса, в том числе в дугообразном ядре и вентромедиальном гипоталамусе, где его активация стимулирует ГРГ-высвобождающие нейроны и подавляет тонус соматостатина, тем самым усиливая секреторный сигнал ГР как через прямые гипофизарные, так и через опосредованные гипоталамические механизмы. Кроме того, экспрессия GHS-R1a была выявлена в гиппокампе, вентральной тегментальной области, прилежащем ядре и афферентных волокнах блуждающего нерва, что объясняет разнообразные физиологические эффекты грелина и его миметиков, выходящие за пределы соматотропной оси, включая стимуляцию аппетита, поведение, связанное с системой вознаграждения, и моторику желудочно-кишечного тракта.

Влияние MK-677 на гормон роста, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) и ИФР-связывающий белок 3 (ИФРСБ-3) было охарактеризовано в многочисленных клинических исследованиях. В основополагающем фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании Copinschi и соавторов, опубликованном в журнале Neuroendocrinology в 1996 году, однократные пероральные дозы MK-677 (5 мг, 10 мг и 25 мг), назначенные здоровым молодым мужчинам, вызывали дозозависимое повышение концентрации ГР в сыворотке крови, причём доза 25 мг обеспечивала пиковый уровень ГР приблизительно в 3–5 раз выше исходного в течение 1–2 часов после приёма. Принципиально важно, что повторное ежедневное введение MK-677 на протяжении дней и недель приводит к устойчивому повышению концентраций ИФР-1 и ИФРСБ-3. В знаковом двухнедельном исследовании Chapman и соавторов, опубликованном в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism в 1996 году, MK-677 в дозе 25 мг в сутки повышал среднюю 24-часовую концентрацию ГР на 97% и уровень ИФР-1 в сыворотке приблизительно на 40–50% у здоровых пожилых людей в возрасте от 64 до 81 года. Профили секреции ГР на фоне терапии MK-677 демонстрировали усиленную амплитуду пульсовых выбросов при сохранённой частоте пульсации, что свидетельствует о том, что соединение усиливает физиологический паттерн высвобождения ГР, а не вызывает тоническое, нефизиологическое повышение. ИФРСБ-3 — основной белок-переносчик циркулирующего ИФР-1, служащий суррогатным маркёром интегральной секреторной активности ГР, — также значимо повышался, что подтверждало содержательную активацию соматотропной оси. Важно, что эти повышения ГР и ИФР-1 сохранялись на протяжении длительных периодов лечения до 12 месяцев без признаков тахифилаксии или десенситизации рецептора GHS-R1a, что было проблемой для некоторых пептидных секретагогов ГР, таких как гексарелин.

Влияние на состав тела

Влияние MK-677 на состав тела представляет собой одну из наиболее клинически значимых областей исследования. В основополагающем исследовании Nass и соавторов, опубликованном в Annals of Internal Medicine в 2008 году, 65 здоровых пожилых людей в возрасте от 60 до 81 года были рандомизированы для получения MK-677 в дозе 25 мг или плацебо ежедневно в течение 12 месяцев. Терапия MK-677 вызывала устойчивое повышение амплитуды пульсации ГР и концентраций ИФР-1 в сыворотке, при этом уровни ИФР-1 повышались до значений, типичных для здоровых молодых людей. Масса тела в группе MK-677 увеличилась приблизительно на 2,7 кг относительно плацебо за 12-месячный период, при этом двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) показала, что прирост массы включал увеличение как безжировой массы (тощей массы тела), так и жировой массы. В частности, безжировая масса увеличилась приблизительно на 1,1 кг относительно плацебо через два месяца, хотя это различие не достигло статистической значимости к 12 месяцам в основном анализе из-за сопутствующего увеличения жировой массы, частично обусловленного задержкой жидкости, а частично — орексигенными эффектами активации GHS-R1a. Соотношение окружности талии к окружности бёдер значимо не менялось, что указывает на отсутствие преимущественной стимуляции висцерального ожирения на фоне MK-677. В отдельном двухмесячном исследовании Murphy и соавторов, опубликованном в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism в 1998 году, MK-677 в дозе 25 мг в сутки, назначенный здоровым мужчинам с ожирением, вызывал значимое устранение вызванной диетой потери азота на фоне калорийного ограничения, что указывает на белоксберегающий, антикатаболический эффект, который мог бы иметь терапевтическую ценность при состояниях мышечного истощения и отрицательного азотистого баланса.

Влияние MK-677 на минеральную плотность костей (МПК) и костный метаболизм изучалось как потенциальное терапевтическое применение при остеопорозе. Ремоделирование кости — непрерывный процесс, включающий скоординированную резорбцию кости остеокластами и костеобразование остеобластами, причём ГР и ИФР-1 играют критическую роль в стимуляции дифференцировки остеобластов, синтеза коллагена и минерализации. В 12-месячном исследовании Nass и соавторов терапия MK-677 значимо повышала сывороточные маркёры костеобразования, включая остеокальцин и костноспецифическую щелочную фосфатазу, что согласуется с усиленной остеобластической активностью, обусловленной повышением ИФР-1. Однако изменения минеральной плотности костей к 12 месяцам не достигли статистической значимости, что исследователи связали с тем фактом, что цикл ремоделирования кости у взрослых обычно требует 18–24 месяцев, прежде чем чистое повышение минерализации становится измеримым методом DEXA, поскольку начальная фаза усиленного костного обмена включает как формирование, так и резорбцию. В расширенном 18-месячном анализе подгруппы женщин в постменопаузе из смежного исследования MK-677 наблюдалось значимое повышение минеральной плотности костей бедра, что указывает на то, что для реализации скелетных преимуществ устойчивого повышения ИФР-1 может потребоваться более длительная продолжительность терапии. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что MK-677 может служить анаболическим средством для скелета, особенно у пожилых людей с возрастным снижением ГР и ИФР-1 (соматопаузой), хотя необходимы дальнейшие долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования с конечными точками, оценивающими переломы.

Влияние на сон

Одним из наиболее характерных и хорошо документированных эффектов MK-677 является его влияние на архитектуру сна. Связь между секрецией ГР и сном хорошо установлена, поскольку наибольший физиологический выброс ГР происходит во время медленноволнового сна (стадия N3 по современной классификации сна, ранее — стадии 3 и 4), а сам ГРГ обладает свойствами, способствующими сну. В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании Copinschi и соавторов, опубликованном в Neuroendocrinology в 1997 году, назначение MK-677 в дозе 25 мг здоровым молодым мужчинам приводило к значимому улучшению качества сна по данным полисомнографии. В частности, MK-677 увеличивал продолжительность стадии IV (глубокого) сна приблизительно на 50% и увеличивал продолжительность REM-сна приблизительно на 20% относительно плацебо. Латентность наступления REM-сна также сокращалась. Эти полисомнографические изменения сопровождались субъективными сообщениями об улучшении качества сна и повышенном ощущении отдохнувшего состояния после пробуждения. У пожилых людей, обследованных Copinschi и соавторами, MK-677 аналогичным образом усиливал медленноволновой сон, что особенно значимо, поскольку медленноволновой сон прогрессивно снижается с возрастом, и это снижение временно коррелирует с возрастным уменьшением секреции ГР. Механизм, лежащий в основе способствующих сну эффектов MK-677, вероятно, включает как прямое действие активации GHS-R1a на гипоталамические регуляторные цепи сна, включая ГРГ-нейроны вентролатеральной преоптической области, так и опосредованные эффекты за счёт усиленной пульсации ГР, поскольку секреция ГР и глубокий сон связаны взаимно способствующими отношениями.

Сравнение с пептидными секретагогами ГР

Важное сравнение между MK-677 и инъекционными пептидными секретагогами ГР (GHRP-6, GHRP-2, гексарелин и ипаморелин) выявляет значимые фармакологические и практические различия. Все эти агенты действуют через рецептор GHS-R1a (с различной степенью селективности и дополнительными рецепторными взаимодействиями), однако их пути введения, фармакокинетика и профили побочных эффектов существенно различаются. GHRP-6, один из самых ранних и наиболее подробно изученных ГР-высвобождающих пептидов, представляет собой гексапептид, требующий подкожной или внутривенной инъекции и имеющий короткий период полувыведения из плазмы приблизительно 15–20 минут, что требует многократных ежедневных инъекций для поддержания повышенного уровня ГР. GHRP-6 также вызывает выраженную стимуляцию аппетита, значимое высвобождение кортизола и пролактина и ассоциируется с тахифилаксией при длительном применении. GHRP-2, более мощный аналог, также требует инъекции и вызывает повышение кортизола и пролактина, хотя и в меньшей степени, чем GHRP-6. Гексарелин, будучи наиболее мощным пептидным секретагогом ГР, демонстрирует значимую десенситизацию рецептора при хроническом введении: ответ ГР снижается приблизительно на 50% после 4–16 недель непрерывного применения. Ипаморелин выделяется как наиболее селективный инъекционный секретагог ГР, вызывающий минимальное высвобождение кортизола или пролактина и демонстрирующий более устойчивую эффективность, но по-прежнему требует подкожной инъекции с коротким периодом полувыведения. MK-677, напротив, обладает уникальным преимуществом пероральной биодоступности в сочетании с длительным периодом полувыведения из плазмы приблизительно 4–6 часов (при этом биологические эффекты сохраняются в течение 24 часов за счёт устойчивого повышения ИФР-1), что позволяет удобный однократный ежедневный пероральный приём. Более того, MK-677 не вызывает значимого повышения кортизола или пролактина при стандартных дозах 25 мг и сохраняет свою ГР-высвобождающую эффективность на протяжении периодов лечения до двух лет без признаков десенситизации, что представляет собой значимое преимущество перед гексарелином и, в меньшей степени, перед GHRP-6.

Фармакокинетика и побочные эффекты

Фармакокинетический профиль MK-677 был охарактеризован в многочисленных исследованиях однократной и повторной дозы. После перорального приёма MK-677 быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая пиковых концентраций в плазме (Cmax) приблизительно за 1–2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность оценивается приблизительно в 60%, что примечательно высоко для низкомолекулярного агониста GHS-R1a и представляет собой ключевое фармакологическое преимущество перед пептидными секретагогами. Соединение подвергается печёночному метаболизму преимущественно через цитохром P450 3A4 (CYP3A4), при этом исходное соединение и его метаболиты выводятся преимущественно с калом. Период полувыведения исходного соединения составляет приблизительно 4–6 часов, однако биологический период полувыведения, определяемый продолжительностью повышенной пульсации ГР и устойчивого повышения ИФР-1, продлевается приблизительно до 24 часов, что обосновывает режим однократного ежедневного дозирования, используемый во всех крупных клинических испытаниях. Равновесные концентрации в плазме достигаются приблизительно за 3–5 дней повторного ежедневного приёма. Пища значимо не влияет на всасывание MK-677, хотя некоторые исследователи рекомендовали приём перед сном как для использования свойств соединения, улучшающих сон, так и для совпадения с физиологическим ночным выбросом ГР. В клинических исследованиях не выявлено значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, хотя совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) теоретически может повышать экспозицию MK-677.

Профиль побочных эффектов MK-677 был стабильным во всех клинических испытаниях и в значительной степени предсказуем исходя из его механизма действия как миметика грелина. Наиболее часто регистрируемым нежелательным эффектом является повышение аппетита, отмечаемое приблизительно у 40–60% участников клинических исследований, что представляет собой прямое фармакологическое следствие активации GHS-R1a в гипоталамических центрах аппетита и периферических афферентных волокнах блуждающего нерва. Этот орексигенный эффект наиболее выражен в первые несколько недель лечения и несколько ослабевает при хроническом применении, хотя сохраняется в измеримой степени на протяжении всего лечения. Преходящие периферические отёки и лёгкая задержка жидкости, проявляющиеся повышением массы тела на 1–2 кг сверх изменений, объяснимых безжировой или жировой массой, регистрировались у 10–20% участников и, вероятно, отражают известные эффекты ГР и ИФР-1 на почечную задержку натрия и воды. Мышечная боль и суставная скованность, отмечаемые приблизительно у 5–15% участников, согласуются с хорошо охарактеризованными скелетно-мышечными побочными эффектами избытка ГР и обычно разрешаются при продолжении лечения или коррекции дозы. У некоторых участников отмечались преходящее онемение и покалывание в конечностях, возможно, связанные с задержкой жидкости и лёгкими эффектами по типу карпального туннельного синдрома. Большую клиническую озабоченность вызывает влияние MK-677 на гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину. В исследовании Nass 2008 года терапия MK-677 приводила к статистически значимому повышению глюкозы крови натощак (приблизительно на 0,3 ммоль/л) и гликированного гемоглобина (HbA1c), наряду с повышением концентрации инсулина натощак, что согласуется со снижением чувствительности к инсулину. Эти метаболические эффекты согласуются с известными диабетогенными свойствами повышенного ГР, который подавляет действие инсулина в печени и скелетных мышцах за счёт индукции белков-супрессоров цитокиновой сигнализации (SOCS) и прямого влияния на каскад передачи инсулинового сигнала. Хотя эти изменения оставались в пределах нормы у большинства участников, потенциал MK-677 усугублять инсулинорезистентность или нарушать толерантность к глюкозе представляет собой клинически значимое соображение, особенно в популяциях, уже находящихся в группе риска по сахарному диабету 2 типа, таких как лица с ожирением или пожилые люди.

Исследования в особых группах

Клинические исследования MK-677 у пожилых людей с возрастной саркопенией и функциональным снижением стали важной областью изучения. Возрастная саркопения, определяемая как прогрессирующая потеря массы, силы и функции скелетных мышц, происходящая с возрастом, поражает приблизительно 10–30% проживающих в сообществе взрослых старше 60 лет и является значимым фактором, способствующим падениям, переломам, инвалидности и утрате независимости. Патогенез саркопении многофакторен и включает снижение уровней ГР и ИФР-1 (соматопаузу), сниженную продукцию андрогенов, хроническое воспаление низкой интенсивности, митохондриальную дисфункцию, потерю мотонейронов и физическую малоподвижность. Обоснование применения MK-677 при саркопении основано на хорошо установленных анаболических эффектах оси ГР-ИФР-1 на скелетные мышцы, включая стимуляцию синтеза мышечного белка, активацию сателлитных клеток и пролиферацию миобластов. В исследовании Bach и соавторов, опубликованном в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism в 2004 году, MK-677 в дозе 25 мг в сутки на протяжении 12 месяцев у ослабленных пожилых людей вызывал значимое повышение секреции ГР и уровней ИФР-1, с тенденцией к улучшению физической функции по показателям, включающим мощность подъёма по лестнице и скорость ходьбы, хотя основные функциональные конечные точки не достигли статистической значимости. Неспособность продемонстрировать выраженные функциональные улучшения, несмотря на биохимические доказательства активации соматотропной оси, была повторяющейся проблемой в ГР-ориентированных вмешательствах при саркопении и может отражать необходимость сопутствующих силовых тренировок для преобразования повышенных ГР и ИФР-1 в значимую мышечную гипертрофию и прирост силы, уравновешивающие эффекты задержки жидкости и обусловленного аппетитом прироста жировой массы на состав тела, а также многофакторную этиологию саркопении, выходящую за рамки простого дефицита ГР.

Исследования MK-677 в популяциях с дефицитом ГР дали дополнительное представление о его терапевтическом потенциале и ограничениях. В исследовании Svensson и соавторов MK-677 назначался пациентам с документированным дефицитом ГР вторичного по отношению к гипоталамо-гипофизарному заболеванию характера. Результаты показали, что MK-677 способен значимо повышать уровни ИФР-1 у пациентов с сохранным резервом соматотрофов гипофиза (то есть у пациентов с гипоталамическим дефицитом ГР), что подтвердило, что соединение действует преимущественно за счёт стимуляции высвобождения ГР гипофизом, а не за счёт действия на периферические ткани. Однако у пациентов с тяжёлым поражением гипофиза и отсутствующим резервом соматотрофов наблюдался минимальный ответ на MK-677, что подтвердило необходимость сохранной ткани гипофиза для реализации его механизма действия. Это открытие имеет важные клинические следствия: MK-677 не является заменой терапии рекомбинантным ГР у пациентов со структурным заболеванием гипофиза или пангипопитуитаризмом, но может представлять собой жизнеспособную пероральную альтернативу для усиления секреции ГР у лиц с функциональным гипосоматотропизмом, связанным со старением, подавлением ГР на фоне ожирения или гипоталамической дисрегуляцией. Исследования у лиц с ожирением показали, что MK-677 способен частично преодолевать притупленную секрецию ГР, характерную для ожирения (которая опосредована повышением свободных жирных кислот, гиперинсулинемией и повышенным тонусом соматостатина), хотя выраженность ответа ГР ослаблена по сравнению с людьми без ожирения.

Влияние MK-677 на жировой обмен и распределение жировой ткани изучалось в контексте как ожирения, так и старения. Хотя ГР классически считается липолитическим гормоном, стимулирующим гидролиз триглицеридов в жировой ткани за счёт активации гормон-чувствительной липазы и подавляющим липогенез, чистый эффект MK-677 на жировую массу варьировал в разных исследованиях. В некоторых испытаниях жировая масса умеренно увеличивалась на фоне терапии MK-677, что выглядит парадоксально с учётом липолитических свойств ГР, но может объясняться несколькими факторами: выраженной стимуляцией аппетита, повышающей потребление калорий, инсулин-антагонистическими эффектами ГР, потенциально способствующими компенсаторной гиперинсулинемии, которая благоприятствует липогенезу в определённых депо, и одновременным увеличением тощей массы, которое может скорее перераспределять, чем устранять общую жировую массу. В исследовании Murphy 1998 года у лиц с ожирением на фоне калорийного ограничения MK-677 вызывал значимый антикатаболический эффект в отношении безжировой ткани, не препятствуя потере жира в условиях энергодефицита, что указывает на то, что метаболические эффекты соединения зависят от контекста и могут быть наиболее благоприятными в сочетании с диетическим ограничением энергии, где оно сохраняет безжировую массу, позволяя мобилизацию жира. Висцеральная жировая ткань — депо, наиболее тесно связанное с риском метаболических заболеваний, — по имеющимся данным, не увеличивалась преимущественно на фоне терапии MK-677, хотя всесторонняя оценка региональных жировых депо с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии проводилась не во всех испытаниях.

Дозировки, регуляторный статус и перспективы

Диапазоны доз, применявшиеся в клинических испытаниях MK-677, в целом были сосредоточены вокруг 25 мг перорально один раз в сутки — эта доза использовалась в большинстве основных исследований и представляет собой оптимальный баланс между эффективностью и переносимостью. Ранние исследования по подбору дозы, проведённые Chapman и соавторами, оценивали дозы 2 мг, 10 мг и 25 мг в сутки и установили чёткую зависимость доза-ответ для стимуляции ГР и ИФР-1, причём доза 25 мг обеспечивала близкую к максимальной активацию соматотропной оси. Дозы 10 мг в сутки давали промежуточные эффекты и ассоциировались с меньшим числом побочных эффектов, в частности с менее выраженной стимуляцией аппетита и задержкой жидкости, что делает эту дозу потенциально подходящей стартовой точкой для клинического применения у популяций, чувствительных к этим эффектам. В некоторых исследованиях изучались дозы до 50 мг в сутки, однако прирост эффективности сверх 25 мг был скромным и сопровождался пропорционально большими побочными эффектами. На практике диапазон доз от 10 до 25 мг в сутки охватывает терапевтическое окно, наиболее часто упоминаемое в исследовательских контекстах. Время приёма в клинических протоколах, как правило, приходилось на время отхода ко сну, что позволяет использовать эффекты соединения, улучшающие сон, и синхронизировать экзогенную активацию GHS-R1a с эндогенным ночным выбросом ГР. Тем не менее, в некоторых протоколах применялось утреннее дозирование без видимой потери эффективности в отношении повышения ИФР-1, что указывает на то, что 24-часовой биологический период полувыведения допускает гибкие схемы дозирования.

Регуляторный статус MK-677 остаётся статусом исследовательского соединения. Несмотря на более чем два десятилетия клинических исследований и в целом благоприятный профиль безопасности в испытаниях продолжительностью до двух лет, MK-677 не получил регуляторного одобрения ни от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), ни от Европейского агентства лекарственных средств (EMA), ни от какого-либо другого крупного регуляторного органа ни по одному терапевтическому показанию. Merck продвинула MK-677 через несколько клинических испытаний II фазы, но в конечном итоге не стала реализовывать программу регистрации для получения регуляторного одобрения, вероятно, из-за неоднозначных результатов в отношении клинически значимых функциональных конечных точек у пожилых людей (основного предполагаемого рынка) и коммерческой сложности позиционирования перорального секретагога ГР против существующих рекомбинантных препаратов ГР и появляющихся альтернативных терапий. MK-677 классифицируется как исследовательский химический реагент или исследовательское соединение и включён в запрещённый список Всемирного антидопингового агентства (WADA) в категории секретагогов гормона роста (раздел S2.2.4), что отражает его потенциал для повышения работоспособности за счёт повышения ГР и ИФР-1. Соединение не отнесено к контролируемым веществам в большинстве юрисдикций, но занимает регуляторную серую зону, в которой оно продаётся поставщиками исследовательских химических реагентов и используется не по назначению в сообществах бодибилдинга, антивозрастной медицины и спортивной результативности, несмотря на отсутствие регуляторного одобрения для терапевтического применения у человека.

В итоге MK-677 (ибутаморен) представляет собой фармакологически уникальное соединение на стыке эндокринологии, метаболизма и исследований старения. Его пероральная биодоступность, устойчивая эффективность без десенситизации рецептора и способность восстанавливать свойственные молодому возрасту паттерны секреции ГР и ИФР-1 у пожилых людей и лиц с дефицитом ГР отличают его от всех остальных известных на сегодняшний день секретагогов ГР. Клинические данные подтверждают значимые эффекты в отношении повышения ГР и ИФР-1, улучшения качества сна, сохранения азотистого баланса и стимуляции костного обмена, при этом профиль побочных эффектов определяется стимуляцией аппетита, задержкой жидкости и лёгкой инсулинорезистентностью. Неспособность соединения продемонстрировать однозначные улучшения по «жёстким» клиническим конечным точкам, таким как мышечная сила, физическая функция и профилактика переломов, в рандомизированных контролируемых исследованиях ограничила его путь к регуляторному одобрению, хотя эти ограничения могут отражать особенности дизайна исследований, отбора популяций и присущую гормональным вмешательствам сложность демонстрации функциональных преимуществ в отсутствие сопутствующих физических упражнений и оптимизации образа жизни. По мере роста глобального бремени саркопении, остеопороза и возрастного функционального снижения, а также углубления понимания соматопаузы и возможностей её терапевтической коррекции, MK-677 остаётся соединением, представляющим значительный научный интерес с нереализованным клиническим потенциалом.