Что такое лираглутид

Лираглутид — длительно действующий агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), сыгравший основополагающую роль в утверждении инкретин-опосредованной фармакотерапии как одного из главных терапевтических подходов к лечению сахарного диабета 2 типа и ожирения. Разработанный компанией Novo Nordisk, лираглутид был впервые одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) в июне 2009 г. и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в январе 2010 г. для лечения сахарного диабета 2 типа под торговым названием Victoza. В декабре 2014 г. препарат в более высокой дозировке получил одобрение FDA для длительного контроля массы тела под торговым названием Saxenda. Как первый агонист рецепторов GLP-1, достигший широкого клинического применения, и первый, продемонстрировавший пользу в отношении сердечно-сосудистых исходов, лираглутид занимает важное историческое место в метаболической фармакологии, даже несмотря на появление впоследствии более новых и мощных препаратов.

Открытие инкретинового эффекта

Разработка лираглутида напрямую опиралась на фундаментальные исследования инкретинового эффекта, проводившиеся на протяжении 1980-х и 1990-х годов. Инкретиновый эффект — это наблюдение, согласно которому пероральная глюкоза вызывает существенно более выраженный инсулиносекреторный ответ, чем внутривенная глюкоза при эквивалентных концентрациях глюкозы в крови, причём эта разница обеспечивает примерно 50–70% постпрандиальной секреции инсулина. GLP-1 — пептидный гормон из 30 аминокислот, секретируемый L-клетками кишечника в ответ на поступление нутриентов, — был определён как основной медиатор этого эффекта. Однако нативный GLP-1 быстро инактивируется повсеместно распространённым ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), что даёт период полувыведения из плазмы всего около 1,5–2 минут. Эта крайняя метаболическая нестабильность делала нативный GLP-1 непригодным в качестве терапевтического агента и требовала разработки устойчивых к DPP-4 аналогов с увеличенной продолжительностью действия.

Молекулярный дизайн

Лираглутид был разработан как модифицированный аналог человеческого GLP-1 с 97% структурной гомологией нативному пептиду. Молекула включает две ключевые модификации по сравнению с нативным GLP-1(7-37). Во-первых, остаток аргинина заменяет лизин в положении 34, что предотвращает потенциальное нежелательное присоединение жирной кислоты в этом месте и направляет ацилирование в нужное положение. Во-вторых, и это наиболее важно, цепь пальмитиновой (гексадеканоильной) жирной кислоты C-16 конъюгирована с остатком лизина в положении 26 через спейсер из глутаминовой кислоты. Эта модификация жирной кислотой обеспечивает обратимое, нековалентное связывание с сывороточным альбумином в кровотоке, что выполняет несколько функций: создаёт циркулирующее депо препарата, постепенно высвобождающее свободный лираглутид, значительно снижает почечный клиренс и обеспечивает стерическую защиту от деградации под действием DPP-4. Совокупность этих эффектов увеличивает период полувыведения из плазмы примерно до 13 часов, что позволяет вводить препарат подкожно один раз в сутки.

Механизм действия

Механизм действия лираглутида опосредован активацией рецептора GLP-1 — рецептора класса B, сопряжённого с G-белком (GPCR), экспрессируемого во множестве систем органов. В поджелудочной железе активация рецептора GLP-1 на бета-клетках стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина через путь, зависимый от циклического АМФ (цАМФ), с участием протеинкиназы A (PKA) и фактора обмена гуаниновых нуклеотидов Epac2. Глюкозозависимый характер этого механизма секреции инсулина — критически важная особенность безопасности: инсулин высвобождается только тогда, когда уровень глюкозы в крови превышает порог активации бета-клеток, что обеспечивает встроенную защиту от гипогликемии, отличающую агонисты рецепторов GLP-1 от производных сульфонилмочевины и экзогенного инсулина. На альфа-клетках поджелудочной железы активация рецептора GLP-1 подавляет секрецию глюкагона при гипергликемии, дополнительно способствуя регуляции постпрандиальной гликемии.

Помимо поджелудочной железы, лираглутид оказывает важное действие на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему. В желудочно-кишечном тракте активация рецептора GLP-1 замедляет опорожнение желудка примерно на 10–30%, что снижает скорость поступления глюкозы в кровоток и способствует раннему насыщению. В центральной нервной системе лираглутид проникает через гематоэнцефалический барьер и активирует рецепторы GLP-1 в ключевых зонах регуляции аппетита, включая аркуатное ядро гипоталамуса (содержащее как стимулирующие аппетит NPY/AgRP-нейроны, так и подавляющие аппетит POMC/CART-нейроны), area postrema и ядро одиночного пути. Нейровизуализационные исследования показали, что лираглутид снижает активность в областях мозга, связанных с пищевым вознаграждением и тягой к еде, одновременно усиливая сигналы центров насыщения, что приводит к заметному снижению калорийности рациона, изменению пищевых предпочтений в отношении жирной и высококалорийной пищи, а также к снижению общих оценок аппетита.

Эффекты на бета-клетки

Доклинические исследования также показали, что лираглутид оказывает прямое защитное действие на бета-клетки поджелудочной железы, включая стимуляцию их пролиферации, подавление апоптоза и усиление дифференцировки бета-клеток из клеток-предшественников. Хотя перенос этих данных на человека остаётся неопределённым, клинические наблюдения устойчивого улучшения гликемического контроля на фоне терапии лираглутидом согласуются с сохранением или частичным восстановлением функции бета-клеток.

Клинические испытания при диабете

Клиническая доказательная база применения лираглутида при сахарном диабете 2 типа опирается на программу исследований LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), включавшую шесть исследований III фазы с участием более 4000 пациентов. LEAD-1–LEAD-5 сравнивали лираглутид в дозах 1,2 мг и 1,8 мг в сутки с различными активными препаратами сравнения и плацебо на фоне разных схем базовой терапии. LEAD-6 представляло прямое сравнение с эксенатидом дважды в сутки. По результатам программы LEAD лираглутид в дозе 1,8 мг стабильно снижал уровень HbA1c примерно на 1,0–1,5 процентных пункта от исходного уровня, при этом целевого значения HbA1c менее 7,0% достигали 40–60% пациентов. Снижение массы тела составляло от 1,0 до 3,2 кг — скромный, но значимый эффект по сравнению с увеличением веса, обычно связанным с терапией производными сульфонилмочевины и инсулином.

Исследование LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) стало знаковым исследованием сердечно-сосудистых исходов, в которое было включено 9340 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском, наблюдавшихся в течение медианы 3,8 года. Первичная составная конечная точка серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) наступила у 13,0% пациентов, получавших лираглутид, против 14,9% пациентов, получавших плацебо, что соответствует статистически значимому снижению относительного риска на 13% (отношение рисков 0,87; 95% ДИ 0,78–0,97; p=0,01 для превосходства). Сердечно-сосудистая смертность снизилась на 22% (4,7% против 6,0%), а общая смертность — на 15% (8,2% против 9,6%). LEADER стало первым исследованием, продемонстрировавшим, что агонист рецепторов GLP-1 способен снижать частоту сердечно-сосудистых событий и смертность, что установило новую парадигму лечения диабета, ставящую сердечно-сосудистые исходы в приоритет наравне с простым контролем гликемии.

Клинические испытания при ожирении

При ожирении клиническая программа основана на серии исследований SCALE (Satiety and Clinical Adiposity — Liraglutide Evidence). Ключевое исследование SCALE Obesity and Prediabetes включало 3731 взрослого пациента с ожирением или избыточной массой тела с сопутствующими заболеваниями. К 56-й неделе участники, получавшие лираглутид в дозе 3,0 мг в сутки, достигли среднего снижения массы тела на 8,0% от исходной, по сравнению с 2,6% в группе плацебо. В категориальном выражении, снижения массы тела не менее чем на 5% достигли 63,2% участников, получавших лираглутид (против 27,1% в группе плацебо), а не менее чем на 10% — 33,1% (против 10,6%). Исследование SCALE Diabetes у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением продемонстрировало снижение массы тела на 6,0% при приёме лираглутида 3,0 мг против 2,0% в группе плацебо к 56-й неделе.

Трёхлетнее расширение исследования SCALE Obesity and Prediabetes предоставило важные долгосрочные данные, показав, что снижение массы тела сохранялось на протяжении 160 недель непрерывного лечения: среднее снижение массы тела составило 6,1% в группе лираглутида против 1,9% в группе плацебо. Кроме того, лираглутид снижал риск развития сахарного диабета 2 типа на 79% в течение трёх лет у участников с исходным предиабетом, что указывает на потенциальную профилактическую роль терапии агонистами рецепторов GLP-1 в группах высокого риска.

Одобрение для детей

Лираглутид также изучался и был одобрен для отдельных групп педиатрических пациентов. В 2020 г. Saxenda получил одобрение FDA для подростков в возрасте от 12 до 17 лет с ожирением на основании рандомизированного исследования, продемонстрировавшего значимое снижение стандартного отклонения ИМТ (SDS ИМТ) по сравнению с плацебо. Это сделало лираглутид первым агонистом рецепторов GLP-1, одобренным для контроля массы тела у детей и подростков.

Профиль безопасности

Профиль безопасности лираглутида хорошо изучен на протяжении более 15 лет клинического применения и пост-маркетингового наблюдения. Наиболее частыми являются нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота отмечается примерно у 39–40% пациентов при дозе 3,0 мг, применяемой при ожирении, рвота — у 15–16%, диарея — у 20–21%, запор — у 19%. Эти эффекты, как правило, лёгкой или умеренной степени тяжести, наиболее выражены в период начального титрования дозы и имеют тенденцию к уменьшению при продолжении лечения. Относительно быстрая схема титрования лираглутида, занимающая четыре-пять недель (по сравнению с 16–20 неделями для семаглутида и тирзепатида), означает, что пациенты могут испытывать более концентрированный по времени период начального желудочно-кишечного дискомфорта.

На лираглутид, как и на все агонисты рецепторов GLP-1, распространяются общие для класса предупреждения по безопасности. Предупреждения о риске опухолей C-клеток щитовидной железы основаны на исследованиях канцерогенности у грызунов, продемонстрировавших гиперплазию C-клеток щитовидной железы и медуллярный рак щитовидной железы при воздействии лираглутида. Однако более чем 15-летний клинический опыт и данные фармаконадзора не установили причинно-следственной связи между применением лираглутида и медуллярным раком щитовидной железы у человека. Панкреатит встречается с низкой частотой (примерно у 0,3–0,4% пролеченных пациентов) и включён в перечень предупреждений. События со стороны желчного пузыря, включая желчнокаменную болезнь и холецистит, встречаются с повышенной частотой на фоне терапии лираглутидом, что, вероятно, связано с быстрым снижением массы тела и изменением моторики желчного пузыря, ассоциированными с лечением.

В контексте современного терапевтического ландшафта лираглутид занимает позицию проверенного, хорошо изученного агониста рецепторов GLP-1 первого поколения. Хотя по эффективности в отношении как снижения массы тела, так и гликемического контроля он уступает семаглутиду и тирзепатиду, лираглутид обладает самым длительным клиническим опытом применения, обширными данными по сердечно-сосудистой безопасности, одобрением для педиатрической популяции и хорошо изученным профилем безопасности, что может делать его предпочтительным выбором для определённых групп пациентов. Его роль эволюционировала от передовой терапии до основополагающего препарата, который установил клиническую обоснованность инкретин-опосредованного подхода и проложил путь для появившихся впоследствии более мощных препаратов. Принципы, установленные в ходе исследований лираглутида, включая глюкозозависимую секрецию инсулина, важность сердечно-сосудистых исходов и терапевтическую легитимность фармакологического контроля массы тела, продолжают формировать область метаболической медицины.