¿Qué es la liraglutida?

La liraglutida es un agonista de acción prolongada del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) que desempeñó un papel fundamental en el establecimiento de la farmacoterapia basada en incretinas como uno de los principales enfoques terapéuticos para la diabetes tipo 2 y la obesidad. Desarrollada por Novo Nordisk, la liraglutida fue aprobada por primera vez por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en junio de 2009 y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en enero de 2010 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 bajo el nombre comercial Victoza. En diciembre de 2014, una formulación de mayor dosis recibió la aprobación de la FDA para el control crónico del peso bajo el nombre comercial Saxenda. Como el primer agonista del receptor GLP-1 en lograr una adopción clínica generalizada y el primero en demostrar beneficios en los resultados cardiovasculares, la liraglutida ocupa un lugar histórico importante en la farmacología metabólica, incluso cuando desde entonces han surgido agentes más nuevos y potentes.

Descubrimiento del efecto incretina

El desarrollo de la liraglutida surgió directamente de la investigación fundamental sobre el efecto incretina realizada a lo largo de las décadas de 1980 y 1990. El efecto incretina se refiere a la observación de que la glucosa oral provoca una respuesta secretora de insulina sustancialmente mayor que la glucosa intravenosa a concentraciones equivalentes de glucosa en sangre, siendo esta diferencia responsable de aproximadamente el 50–70 % de la secreción de insulina posprandial. El GLP-1, una hormona peptídica de 30 aminoácidos secretada por las células L intestinales en respuesta a la ingestión de nutrientes, fue identificado como el mediador principal de este efecto. Sin embargo, el GLP-1 nativo se inactiva rápidamente por la enzima ubicua dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), lo que produce una semivida plasmática de solo aproximadamente 1,5 a 2 minutos. Esta extrema inestabilidad metabólica hacía que el GLP-1 nativo fuera impracticable como agente terapéutico y exigió el desarrollo de análogos resistentes a la DPP-4 con una duración de acción prolongada.

Diseño molecular

La liraglutida fue diseñada como un análogo modificado del GLP-1 humano con un 97 % de homología estructural con el péptido nativo. La molécula incorpora dos modificaciones clave respecto al GLP-1(7-37) nativo. En primer lugar, un residuo de arginina reemplaza a la lisina en la posición 34, lo que impide una posible unión no deseada de ácidos grasos en ese sitio y dirige la acilación hacia la posición prevista. En segundo lugar, y de forma más crítica, una cadena de ácido palmítico (hexadecanoílo) C-16 se conjuga con el residuo de lisina en la posición 26 mediante un espaciador de ácido glutámico. Esta modificación con ácido graso permite una unión reversible y no covalente a la albúmina sérica en la circulación, lo que cumple varias funciones: crea un depósito circulante del fármaco que libera gradualmente liraglutida libre, reduce drásticamente el aclaramiento renal y proporciona protección estérica frente a la degradación por la DPP-4. Estos efectos combinados prolongan la semivida plasmática hasta aproximadamente 13 horas, lo que permite la administración subcutánea una vez al día.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la liraglutida está mediado por la activación del receptor de GLP-1, un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) de clase B expresado en múltiples sistemas orgánicos. En el páncreas, la activación del receptor de GLP-1 en las células beta estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa a través de una vía dependiente del AMP cíclico (AMPc) que involucra a la proteína quinasa A (PKA) y al factor de intercambio de nucleótidos de guanina Epac2. La naturaleza dependiente de glucosa de este mecanismo de secreción de insulina es una característica de seguridad crítica: la insulina se libera solo cuando la glucemia se eleva por encima del umbral de activación de las células beta, lo que ofrece una salvaguarda intrínseca contra la hipoglucemia que distingue a los agonistas del receptor de GLP-1 de las sulfonilureas y de la insulina exógena. En las células alfa pancreáticas, la activación del receptor de GLP-1 suprime la secreción de glucagón durante la hiperglucemia, contribuyendo aún más a la regulación de la glucemia posprandial.

Más allá del páncreas, la liraglutida ejerce efectos importantes en el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central. En el tracto gastrointestinal, la activación del receptor de GLP-1 enlentece el vaciamiento gástrico en aproximadamente un 10–30 %, lo que reduce la velocidad de entrada de glucosa a la circulación y favorece la saciedad temprana. En el sistema nervioso central, la liraglutida atraviesa la barrera hematoencefálica y activa los receptores de GLP-1 en regiones clave de regulación del apetito, incluido el núcleo arcuato del hipotálamo (que contiene tanto neuronas NPY/AgRP estimuladoras del apetito como neuronas POMC/CART supresoras del apetito), el área postrema y el núcleo del tracto solitario. Los estudios de neuroimagen han demostrado que la liraglutida reduce la actividad en regiones cerebrales asociadas con la recompensa alimentaria y el deseo de comer, a la vez que potencia las señales de los centros de saciedad, lo que se traduce en reducciones significativas de la ingesta calórica, en las preferencias alimentarias por productos ricos en grasas y calorías, y en las puntuaciones generales de apetito.

Efectos en las células beta

Los estudios preclínicos también revelaron que la liraglutida ejerce efectos protectores directos sobre las células beta pancreáticas, incluyendo la estimulación de su proliferación, la inhibición de la apoptosis y el refuerzo de la diferenciación de células beta a partir de células precursoras. Aunque la traducción de estos hallazgos a los humanos sigue siendo incierta, las observaciones clínicas de mejora sostenida del control glucémico con el tratamiento con liraglutida son coherentes con la preservación o restauración parcial de la función de las células beta.

Ensayos clínicos en diabetes

La base de evidencia clínica de la liraglutida en la diabetes tipo 2 se sustenta en el programa de ensayos LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), que comprendió seis ensayos de fase 3 con más de 4000 pacientes. LEAD-1 a LEAD-5 compararon liraglutida 1,2 mg y 1,8 mg diarios frente a varios comparadores activos y placebo en distintos contextos de terapia de base. LEAD-6 proporcionó una comparación directa frente a exenatida dos veces al día. En todo el programa LEAD, la liraglutida 1,8 mg redujo de forma constante la HbA1c en aproximadamente 1,0 a 1,5 puntos porcentuales respecto al valor basal, y entre el 40 % y el 60 % de los pacientes alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior al 7,0 %. La pérdida de peso osciló entre 1,0 y 3,2 kg, un beneficio modesto pero significativo en comparación con el aumento de peso habitualmente asociado a las sulfonilureas y a la insulinoterapia.

El ensayo LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) fue un estudio de referencia sobre resultados cardiovasculares que incluyó a 9340 pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, con un seguimiento mediano de 3,8 años. El criterio de valoración compuesto primario de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal) se produjo en el 13,0 % de los pacientes tratados con liraglutida frente al 14,9 % de los tratados con placebo, lo que representa una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativa del 13 % (razón de riesgo 0,87; IC del 95 % 0,78–0,97; p=0,01 para superioridad). La mortalidad cardiovascular se redujo en un 22 % (4,7 % frente a 6,0 %) y la mortalidad por cualquier causa se redujo en un 15 % (8,2 % frente a 9,6 %). LEADER fue el primer ensayo en demostrar que un agonista del receptor de GLP-1 podía reducir los eventos cardiovasculares y la mortalidad, estableciendo un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes que priorizaba los resultados cardiovasculares más allá del simple control de la glucemia.

Ensayos clínicos en obesidad

Para la obesidad, el programa clínico se basa en la serie de ensayos SCALE (Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence). El ensayo pivotal SCALE Obesity and Prediabetes incluyó a 3731 adultos con obesidad o sobrepeso con comorbilidades. A las 56 semanas, los participantes que recibieron liraglutida 3,0 mg diarios lograron una pérdida de peso media del 8,0 % del peso corporal, frente al 2,6 % con placebo. En cuanto a las respuestas categóricas, el 63,2 % de los participantes tratados con liraglutida lograron una pérdida de peso de al menos el 5 % (frente al 27,1 % con placebo), y el 33,1 % lograron al menos el 10 % (frente al 10,6 %). El ensayo SCALE Diabetes en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad demostró una pérdida de peso del 6,0 % con liraglutida 3,0 mg frente al 2,0 % con placebo a las 56 semanas.

Una extensión de tres años del ensayo SCALE Obesity and Prediabetes aportó datos importantes a largo plazo, demostrando que la pérdida de peso se mantuvo durante 160 semanas de tratamiento continuo, con una reducción media del peso corporal del 6,1 % en el grupo de liraglutida frente al 1,9 % en el grupo de placebo. Además, la liraglutida redujo el riesgo de aparición de diabetes tipo 2 en un 79 % a lo largo de tres años en los participantes con prediabetes al inicio, lo que sugiere un papel preventivo de la enfermedad para la terapia con agonistas del receptor de GLP-1 en poblaciones de alto riesgo.

Aprobación pediátrica

La liraglutida también se ha estudiado y aprobado para poblaciones pediátricas específicas. En 2020, Saxenda recibió la aprobación de la FDA para adolescentes de 12 a 17 años con obesidad, con base en un ensayo aleatorizado que demostró reducciones significativas en la puntuación de desviación estándar del IMC en comparación con placebo. Esto convirtió a la liraglutida en el primer agonista del receptor de GLP-1 aprobado para el manejo del peso en población pediátrica.

Perfil de seguridad

El perfil de seguridad de la liraglutida está bien caracterizado a lo largo de más de 15 años de uso clínico y vigilancia poscomercialización. Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes: las náuseas se presentan en aproximadamente el 39–40 % de los pacientes con la dosis de 3,0 mg empleada en obesidad, los vómitos en el 15–16 %, la diarrea en el 20–21 % y el estreñimiento en el 19 %. Estos efectos suelen ser de intensidad leve a moderada, son más prominentes durante el período inicial de titulación y tienden a disminuir con el tratamiento continuado. El calendario de titulación relativamente rápido de la liraglutida, de cuatro a cinco semanas (frente a las 16–20 semanas de la semaglutida y la tirzepatida), implica que los pacientes pueden experimentar un período más concentrado de molestias gastrointestinales iniciales.

A la liraglutida se le aplican advertencias de seguridad propias de la clase, al igual que a todos los agonistas del receptor de GLP-1. Las advertencias sobre tumores de células C del tiroides se basan en estudios de carcinogenicidad en roedores que mostraron hiperplasia de células C tiroideas y carcinoma medular de tiroides con la exposición a liraglutida. Sin embargo, más de 15 años de experiencia clínica y datos de farmacovigilancia no han establecido una relación causal entre el uso de liraglutida y el carcinoma medular de tiroides en humanos. La pancreatitis se presenta con baja frecuencia (aproximadamente en el 0,3–0,4 % de los pacientes tratados) y figura como advertencia. Los eventos de la vesícula biliar, incluidas la colelitiasis y la colecistitis, se presentan con mayor frecuencia con liraglutida, probablemente relacionados con la rápida pérdida de peso y la alteración de la motilidad de la vesícula biliar asociadas al tratamiento.

En el contexto del panorama terapéutico actual, la liraglutida ocupa la posición de un agonista del receptor de GLP-1 de primera generación probado y bien caracterizado. Aunque su eficacia tanto para la pérdida de peso como para el control glucémico es superada por la semaglutida y la tirzepatida, la liraglutida ofrece el historial clínico más largo, amplios datos de seguridad cardiovascular, aprobación pediátrica y un perfil de seguridad bien conocido, lo que puede convertirla en la opción preferida para poblaciones de pacientes específicas. Su papel ha evolucionado de ser una terapia de vanguardia a convertirse en un agente fundacional que estableció la validez clínica del enfoque basado en incretinas y allanó el camino para los agentes más potentes que le siguieron. Los principios establecidos a través de la investigación con liraglutida, incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, la importancia de los resultados cardiovasculares y la legitimidad terapéutica del control farmacológico del peso, continúan configurando el campo de la medicina metabólica.