Аннотация
Тщательный научный обзор Ipamorelin — высокоселективного пентапептидного секретагога гормона роста, охватывающий его открытие, молекулярную структуру, грелин-миметический механизм, клинические данные из исследований на людях и текущий регуляторный ландшафт.
Ipamorelin — это синтетический пентапептидный секретагог гормона роста (GHS) с аминокислотной последовательностью Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2, где Aib обозначает альфа-аминоизомасляную кислоту, а D-2-Nal — D-2-нафтилаланин. Разработанный в середине 1990-х годов компанией Novo Nordisk, Ipamorelin появился в результате систематических исследований структурно-функциональной зависимости, направленных на создание пептидов, высвобождающих гормон роста, с улучшенной селективностью и сниженными нецелевыми эффектами по сравнению с более ранними соединениями GHS, такими как GHRP-6 и GHRP-2. Его молекулярная масса составляет приблизительно 711,85 дальтон, а его разработка представляла собой значительный прогресс в стремлении к селективным секретагогам GH, способным стимулировать пульсирующее высвобождение гормона роста без нежелательных побочных эффектов, связанных с более ранними препаратами первого поколения.
Открытие Ipamorelin было описано в знаковой публикации 1998 года Рауна и соавт. в Novo Nordisk. Исследовательская группа систематически модифицировала структуру более ранних пептидов, высвобождающих гормон роста, стремясь оптимизировать эффективность высвобождения GH при минимизации эффектов на секрецию кортизола и пролактина. Ранее известные соединения GHS, в частности GHRP-6 и гексарелин, были известны тем, что стимулировали не только гормон роста, но и АКТГ, кортизол, пролактин и альдостерон через взаимодействия с несколькими подтипами рецепторов. Ipamorelin был идентифицирован как соединение, поддерживающее мощную активность высвобождения GH при демонстрации незначительных эффектов на эти другие гормональные оси, даже при дозах, во много раз превышающих эффективную дозу высвобождения GH. Этот профиль селективности был беспрецедентным среди секретагогов гормона роста и утвердил Ipamorelin в качестве референсного соединения для селективной стимуляции GH.
Ipamorelin осуществляет свои эффекты преимущественно через связывание с рецептором секретагога гормона роста типа 1a (GHS-R1a), также известным как рецептор грелина. Этот G-белок-сопряжённый рецептор экспрессируется преимущественно в соматотрофных клетках передней доли гипофиза и в аркуатном ядре гипоталамуса. Когда Ipamorelin связывается с GHS-R1a на соматотрофах гипофиза, он активирует сигнальный путь Gq/11, приводя к активации фосфолипазы C, генерации инозитолтрисфосфата (IP3) и последующему высвобождению кальция из внутриклеточных хранилищ. Результирующее увеличение концентрации внутриклеточного кальция вызывает экзоцитоз секреторных гранул, содержащих гормон роста. Одновременно активация GHS-R1a в гипоталамусе стимулирует высвобождение гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH), из нейронов аркуатного ядра, обеспечивая косвенное усиление сигнала высвобождения GH. Этот двойной механизм — прямая стимуляция гипофиза в сочетании с гипоталамическим высвобождением GHRH — производит мощную, пульсирующую секрецию GH, имитирующую физиологический паттерн эндогенного высвобождения GH.
Критической отличительной особенностью Ipamorelin является то, чего он не делает. В отличие от GHRP-6, который активирует GHS-R1a, но также взаимодействует с другими рецепторными системами для стимуляции аппетита (через гипоталамические пути нейропептида Y), высвобождения кортизола (через стимуляцию АКТГ) и секреции пролактина, Ipamorelin демонстрирует замечательную целевую селективность. В исходных характеризационных исследованиях Рауна и др. Ipamorelin в дозах до 1 мг/кг у свиней производил дозозависимое высвобождение GH без какого-либо значительного повышения уровней кортизола или пролактина. В отличие от него, GHRP-6 и GHRP-2 при эквипотентных дозах высвобождения GH производили измеримые повышения кортизола и пролактина. Эта селективность объясняется тонкими различиями в том, как Ipamorelin взаимодействует с рецептором GHS-R1a, потенциально включая различные конформационные состояния рецептора, которые преимущественно сопрягаются с внутриклеточными путями, связанными с высвобождением GH, не активируя сигнальные каскады, связанные с высвобождением АКТГ и пролактина.
Фармакокинетический профиль Ipamorelin был охарактеризован как в исследованиях на животных, так и на людях. После подкожной инъекции Ipamorelin быстро всасывается с достижением пиковых плазменных концентраций в течение 15–30 минут. Период полувыведения составляет приблизительно 2 часа, что длиннее, чем у GHRP-6 (приблизительно 20 минут), но короче, чем у непептидных соединений GHS. Эффект высвобождения GH начинается в течение 10–15 минут после подкожного введения, с пиковыми уровнями GH приблизительно через 30–45 минут после инъекции. Повышение GH обычно возвращается к базовому уровню в течение 3–4 часов, поддерживая использование нескольких суточных доз для усиления пульсирующего паттерна высвобождения GH.
Клинические исследования у людей подтвердили эффективность Ipamorelin в высвобождении GH и профиль селективности. Клиническое исследование II фазы, проведённое Novo Nordisk у женщин в постменопаузе, показало, что Ipamorelin, введённый подкожно в дозах от 0,01 до 0,1 мг/кг, производил дозозависимые повышения сывороточных концентраций GH. Значительных изменений кортизола, АКТГ, пролактина, ФСГ, ЛГ, ТТГ или глюкозы при любой тестируемой дозе не наблюдалось. Ответ GH показал чёткую зависимость доза-ответ с ED50 приблизительно 0,03 мг/кг. Повторное ежедневное дозирование в течение 7 дней не приводило к десенситизации ответа GH, что указывает на то, что Ipamorelin может сохранять свою эффективность при продолжительном применении — значительное преимущество перед некоторыми соединениями GHS, которые проявляют тахифилаксию.
Дополнительные клинические исследования изучали потенциал Ipamorelin в послеоперационных условиях. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование изучало Ipamorelin для ускорения послеоперационного восстановления кишечника после операции на брюшной полости. Обоснование основывалось на известных анаболических эффектах GH на клетки кишечной слизистой и наблюдении, что секретагоги GH могут стимулировать желудочно-кишечную моторику через периферическую активацию рецепторов грелина в энтеральной нервной системе. Хотя результаты этого исследования были неоднозначными, оно предоставило ценные данные безопасности, показав, что Ipamorelin хорошо переносился хирургическими пациентами без значительных нежелательных эффектов по сравнению с плацебо.
Ответ гормона роста на Ipamorelin следует физиологическому пульсирующему паттерну, а не устойчивому повышению, наблюдаемому при экзогенном введении GH. Это фармакологически значимо, поскольку пульсирующая секреция GH является естественным паттерном, оптимально активирующим рецептор GH и нижестоящие сигнальные каскады, включая продукцию печёночного IGF-1. Устойчивое повышение GH, производимое экзогенными инъекциями GH, может вести к даунрегулированию рецептора GH и десенситизации. Сохраняя пульсирующий паттерн высвобождения, Ipamorelin поддерживает чувствительность оси сигнализации GH и избегает надфизиологических пиков, связанных с экзогенным введением GH.
Влияние Ipamorelin на уровни IGF-1 задокументировано в нескольких исследованиях. Повторное дозирование производит умеренные, но стабильные повышения циркулирующего IGF-1 и IGFBP-3, отражая нижестоящие последствия усиленной эндогенной секреции GH. Величина повышения IGF-1 обычно ниже, чем достигаемая при фармакологических дозах экзогенного GH, что соответствует физиологическому пульсирующему паттерну высвобождения GH и может быть выгодным с точки зрения безопасности. Хронически повышенные уровни IGF-1 эпидемиологически ассоциированы с повышенным риском рака, и более умеренное повышение IGF-1, производимое Ipamorelin, может представлять благоприятный профиль риска.
Ситуация с регуляторным статусом: Ipamorelin не получил одобрения FDA или EMA ни для одного клинического показания. Несмотря на многообещающие данные II фазы, Novo Nordisk не продвинул соединение в регистрационные испытания III фазы, по имеющимся сведениям, из-за стратегических решений по портфелю, а не из-за соображений безопасности или эффективности. Ipamorelin классифицируется как исследовательский химикат и доступен от компаний по синтезу пептидов для исследований in vitro и на животных. Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) запрещает Ipamorelin в категории S2 (Пептидные гормоны, факторы роста, родственные вещества и миметики) своего запрещённого списка, отражая его GH-стимулирующую активность и потенциальные эффекты улучшения спортивных результатов.
В итоге, Ipamorelin представляет собой значительное достижение в фармакологии секретагогов GH — высокоселективный агонист рецептора грелина, производящий мощное, пульсирующее высвобождение гормона роста без стимуляции кортизола, пролактина или других нецелевых гормональных ответов. Его благоприятный профиль селективности, продемонстрированная клиническая безопасность и сохранение физиологических паттернов высвобождения GH отличают его как от секретагогов GH более ранних поколений, так и от экзогенного введения гормона роста. Хотя регуляторное одобрение для клинического применения не было получено, Ipamorelin остаётся одним из наиболее экстенсивно охарактеризованных и широко изученных пептидных секретагогов GH в исследовательской литературе.
