Аннотация
Подробный обзор дельта-сон-индуцирующего пептида (DSIP), охватывающий его открытие в 1974 году, структуру нонапептида, многогранные механизмы действия, клинические исследования стимуляции сна и адаптации к стрессу, а также современный регуляторный статус.
Дельта-сон-индуцирующий пептид, обычно называемый DSIP, является природно встречающимся нонапептидом, впервые выделенным в 1974 году исследовательской группой Schoenenberger-Monnier из церебральной венозной крови кроликов во время индуцированного состояния сна. Открытие представляло собой важный рубеж в науке о сне, поскольку DSIP стал одним из первых идентифицированных гуморальных факторов, как полагали, непосредственно регулирующих переходы и архитектуру сна. С момента идентификации DSIP привлекал неустанный научный интерес не только своими сноуглубляющими эффектами, но и поразительно широким спектром физиологических активностей, охватывающих адаптацию к стрессу, нейропротекцию, эндокринную регуляцию и клеточное долголетие.
Молекулярная структура DSIP состоит из девяти аминокислот в последовательности Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (WAGGDASGE) с молекулярной массой около 848–850 Да. Пептид обладает амфифильными свойствами, то есть содержит как гидрофильные, так и липофильные характеристики. Эта амфифильность облегчает взаимодействие с водными нейронными средами, а также липидообогащёнными клеточными мембранами, что потенциально объясняет его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер.
DSIP обнаружен как в свободной, так и в связанной форме по всему организму. Он присутствует в гипоталамусе, лимбической системе и гипофизе, а также в различных периферических органах, тканях и жидкостях. В гипофизе DSIP колокализован с многочисленными пептидными и непептидными медиаторами, включая АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон, тиреотропный гормон и меланинконцентрирующий гормон, что убедительно указывает на функционирование DSIP в сложных нейроэндокринных сетях.
Одним из наиболее интригующих аспектов биологии DSIP является то, что ни в организме кроликов, ни в каких-либо других видах млекопитающих не обнаружен эндогенный ген, кодирующий этот пептид. Не охарактеризован и конкретный рецептор или пептид-предшественник. Вычислительные поиски в базах данных BLAST показали, что последовательность DSIP входит в состав белка Jumonji domain-containing protein 1B (JMJD1B) человека, что позволяет предположить происхождение эндогенного DSIP через протеолитическое расщепление более крупных родительских белков, участвующих в деметилировании гистонов и регуляции генов.
Механизм действия DSIP является многогранным и окончательно не установленным. В мозге его действие может частично опосредоваться NMDA-рецепторами, критически важными для синаптической пластичности, формирования памяти и регуляции цикла сон-бодрствование. Исследования также показали, что DSIP потенцирует ГАМК-активированные токи в нейронах гиппокампа и мозжечка, одновременно блокируя NMDA-активированную потенциацию в корковых и гиппокампальных нейронах.
Эндокринные эффекты DSIP относятся к числу наиболее обширно задокументированных его свойств. DSIP снижает базальные уровни кортикотропина и блокирует его высвобождение, что логически производит стресс-снижающие эффекты и способствует засыпанию. DSIP также стимулирует высвобождение лютеинизирующего гормона, гормон-рилизинг-гормона гормона роста и соматотропина, одновременно ингибируя секрецию соматостатина.
В отношении архитектуры сна при инфузии DSIP в мезодиэнцефалический желудочек у кроликов-реципиентов он индуцирует веретённую и дельта-ЭЭГ-активность и снижает двигательную активность. Дельта-ЭЭГ-активность является электрофизиологическим маркером глубокого медленноволнового сна. Критическим отличием DSIP от традиционных седативных препаратов является то, что он, по всей видимости, стимулирует сон через стабилизацию архитектуры сна без классической седации.
Клинические испытания DSIP у людей датируются преимущественно 1980-ми годами. Исследование 1981 года с шестью добровольцами показало немедленное сонное давление после внутривенной инфузии DSIP, увеличение времени сна, снижение латентности засыпания и лучшую эффективность сна без седативных эффектов. Наиболее поразительные клинические результаты были получены в исследованиях зависимости: исследование 1984 года с примерно 100 стационарными пациентами с симптомами отмены показало, что клинические симптомы исчезли или значительно улучшились у 97% пациентов с алкогольной зависимостью и 87% с опиатной зависимостью.
DSIP также продемонстрировал нейропротекторные свойства. Исследования показали, что DSIP повышает эффективность митохондриального дыхания и стимулирует антиоксидантные защитные системы. В исследовании продолжительности жизни у мышей DSIP снизил суммарную спонтанную частоту опухолей в 2,6 раза и увеличил максимальную продолжительность жизни на 24,1% по сравнению с контролем.
По состоянию на 2024 год DSIP остаётся в Категории 2 FDA списка ограниченных препаратов, а коммерчески доступный DSIP классифицируется как исследовательский материал, пригодный только для лабораторного использования.
