Аннотация
Комплексный обзор Dihexa (N-гексаноил-Tyr-Ile-(6) аминогексановый амид) — чрезвычайно мощного аналога ангиотензина IV, охватывающий его механизм действия через рецептор фактора роста гепатоцитов, свойства когнитивного улучшения и потенциал лечения нейродегенеративных заболеваний.
Dihexa, химически известный как N-гексаноил-Tyr-Ile-(6) аминогексановый амид, представляет собой синтетический пептидный аналог ангиотензина IV, привлёкший интенсивный научный интерес благодаря своей исключительной эффективности как когнитивного энхансера и новому механизму действия через сигнализацию фактора роста гепатоцитов (HGF). Разработанный исследователями Государственного университета Вашингтона под руководством Джозефа Хардинга и Джона Райта, Dihexa возник в результате систематических исследований структурно-функциональной зависимости, направленных на создание метаболически стабильных аналогов ангиотензина IV, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и улучшать когнитивные функции.
Молекулярная структура Dihexa была разработана путём итеративной модификации гексапептида ангиотензина IV (Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe). Заменив нативные аминокислотные остатки неприродными элементами — N-гексаноилом и 6-аминогексановым амидом — исследователи создали соединение с резко улучшенной метаболической стабильностью, пероральной биодоступностью и проникновением через гематоэнцефалический барьер. Полученная молекула имеет молекулярную массу приблизительно 407 дальтон и демонстрирует замечательную устойчивость к ферментативной деградации по сравнению с нативным ангиотензином IV, имеющим период полужизни в плазме порядка секунд.
Механизм действия Dihexa стал неожиданным открытием, изменившим понимание фармакологии рецепторов ангиотензина IV. Хотя первоначально считалось, что ангиотензин IV действует через рецептор AT4 (впоследствии идентифицированный как инсулинрегулируемая аминопептидаза, IRAP), исследования показали, что когнитивные эффекты Dihexa и родственных аналогов опосредованы через принципиально иную мишень: систему фактора роста гепатоцитов (HGF)/рецептора c-Met. Конкретно, Dihexa усиливает сигнализацию HGF, выступая как положительный аллостерический модулятор интерфейса димеризации HGF/c-Met, стимулируя образование активных комплексов HGF/c-Met и усиливая нижестоящие сигнальные каскады.
HGF и его рецептор c-Met являются хорошо установленными медиаторами нейропластичности, нейрогенеза и нейропротекции в центральной нервной системе. Сигнализация HGF стимулирует формирование дендритных шипиков, синаптическую связность и долгосрочную потенциацию — клеточные механизмы, лежащие в основе обучения и памяти. Она также поддерживает выживаемость нейронов через активацию антиапоптотических путей и усиление экспрессии нейротрофических факторов. Усиливая эту эндогенную нейротрофическую сигнальную систему, Dihexa производит когнитивное улучшение через механизм, отличный от всех других известных ноотропных соединений.
Эффективность Dihexa чрезвычайна по любым меркам. В крысах, нарушение когниций которых вызывалось скополамином (стандартная модель холинергического когнитивного дефицита), Dihexa восстанавливал обучаемость при пикомолярных концентрациях при интрацеребровентрикулярном введении и при дозах всего 1 мг/кг при пероральном введении. Это делает Dihexa приблизительно на 7 порядков (10 миллионов раз) более мощным, чем BDNF, при стимуляции новых синаптических связей в определённых анализах. Хотя это сравнение эффективности следует интерпретировать с осторожностью, оно подчёркивает замечательную биологическую активность этого соединения.
Доклинические исследования показали, что Dihexa улучшает несколько аспектов когнитивных функций. В задачах пространственного обучения (водный лабиринт Морриса) животные, получавшие Dihexa, демонстрировали более быстрое усвоение пространственной памяти и улучшенное сохранение. В задачах распознавания новых объектов Dihexa улучшает как кратковременную, так и долгосрочную распознавательную память. Важно, что эти эффекты наблюдаются не только в нарушенных моделях, но и у когнитивно нормальных животных, что свидетельствует о подлинном когнитивном улучшении, выходящем за рамки восстановления дефицитов.
Нейропластические эффекты Dihexa задокументированы на клеточном уровне. Исследования показывают, что Dihexa стимулирует формирование новых дендритных шипиков и усиливает стабильность вновь образованных синаптических связей. Он повышает экспрессию синаптических белков-каркасов и стимулирует транспортировку AMPA-рецепторов к постсинаптической мембране, что критически важно для укрепления синаптической передачи и поддержки долгосрочной потенциации.
В моделях болезни Альцгеймера Dihexa проявил особую перспективность. Соединение предотвращало когнитивный дефицит на трансгенных мышиных моделях амилоидной патологии и улучшало показатели у пожилых животных с естественным когнитивным снижением. Механизм HGF/c-Met особенно релевантен для болезни Альцгеймера, поскольку сигнализация HGF нарушена в мозге при БА, и восстановление этого сигнального пути теоретически может устранять как синаптическую дисфункцию, так и потерю нейронов, характерные для болезни.
Несмотря на замечательный доклинический профиль, Dihexa к настоящему времени не перешёл в клинические испытания на людях. Несколько факторов способствуют этому разрыву между доклиническими обещаниями и клинической разработкой. Путь HGF/c-Met играет важные роли вне мозга, в частности в регенерации печени, заживлении ран и онкологии. C-Met является известным протоонкогеном, и опасения относительно потенциала Dihexa стимулировать рост опухоли или метастазы через усиление HGF/c-Met представляют собой существенное соображение безопасности, требующее тщательного исследования перед проведением испытаний на людях.
Необычный регуляторный статус соединения отражает эту исключительно доклиническую доказательную базу. Dihexa классифицируется как исследовательский химикат и не одобрен для применения у людей ни одним регуляторным органом. Интенсивный интерес к Dihexa в сообществе ноотропиков и биохакеров, где некоторые лица самостоятельно вводили соединение, вызвал споры в связи с отсутствием данных о безопасности для людей и теоретическими онкологическими опасениями.
Фармакокинетические свойства Dihexa включают пероральную биодоступность, необычную для соединений пептидного происхождения. После перорального введения Dihexa преодолевает гематоэнцефалический барьер и достигает эффективных концентраций в ЦНС. Точный процент пероральной биодоступности и подробные фармакокинетические параметры (Cmax, Tmax, период полужизни) не были полностью опубликованы, что представляет важные пробелы в характеризации этого соединения.
Текущие исследования продолжают изучать терапевтический потенциал механизма HGF/c-Met для когнитивного улучшения и нейродегенеративных заболеваний. Разрабатываются дополнительные аналоги и производные для оптимизации баланса безопасность-эффективность, а само фундаментальное открытие роли HGF в когнитивных функциях представляет значительный вклад в нейронауку независимо от того, достигнет ли сам Dihexa клинического применения.
