Раздел 01
Применение
Рост мышц
IGF-1 LR3 — самый изученный аналог IGF-1 для роста скелетных мышц. Способствует увеличению размера мышечных клеток и их числа за счёт активации клеток-предшественников. Исследования показывают рост мышечной массы в зависимости от дозы.
▸Научная формулировка
IGF-1 LR3 — наиболее широко исследованный аналог IGF-1 для роста скелетных мышц. Он способствует как гипертрофии (увеличению размера клеток за счёт синтеза белка), так и гиперплазии (увеличению числа миоядер за счёт активации сателлитных клеток). Исследования демонстрируют дозозависимое увеличение безжировой массы тела и площади поперечного сечения мышц.
Использование в лабораториях
IGF-1 LR3 используют в лабораториях как добавку для выращивания клеток млекопитающих вместо сыворотки. Он слабее связывается с белками-переносчиками, поэтому лучше поддерживает их рост в пробирке — это основное применение сегодня.
▸Научная формулировка
IGF-1 LR3 широко используется как добавка для клеточных культур, заменяя сыворотку в средах для роста клеток млекопитающих. Его сниженное связывание с IGFBP делает его более эффективным, чем нативный IGF-1, для поддержки пролиферации клеток in vitro. Это его основное коммерческое применение.
Потеря мышц с возрастом
Исследования возрастной потери мышц (саркопении) и истощения при болезнях показывают, что IGF-1 LR3 может противодействовать атрофии мышц — через усиление синтеза белка в клетках и активацию клеток-предшественников мышц.
▸Научная формулировка
Исследования возрастной саркопении и мышечного истощения, связанного с заболеваниями, демонстрируют, что IGF-1 LR3 способен противодействовать мышечной атрофии через mTOR-опосредованный синтез белка и активацию сателлитных клеток.
Восстановление после травм
Сигналы IGF-1 способствуют восстановлению мышц, сухожилий и связок после травм — за счёт усиленного синтеза белка, деления клеток и выработки соединительной ткани.
▸Научная формулировка
Сигналинг IGF-1 способствует восстановлению тканей при травмах мышц, сухожилий и связок за счёт усиленного синтеза белка, пролиферации клеток и продукции внеклеточного матрикса.
Рост и плотность костей
IGF-1 необходим для развития и поддержания костей. Исследования с IGF-1 LR3 показывают усиленное деление клеток, строящих кость, и образование новой костной ткани — это может пригодиться при остеопорозе и заживлении переломов.
▸Научная формулировка
IGF-1 необходим для развития и поддержания костной ткани. Исследования с IGF-1 LR3 демонстрируют усиленную пролиферацию остеобластов и костеобразование, с потенциальным применением при остеопорозе и заживлении переломов.
Изучение обмена веществ
IGF-1 LR3 используют в исследованиях, чтобы изучать, как инсулиноподобные сигналы влияют на усвоение глюкозы и как факторы роста связаны с обменом веществ — в норме и при болезнях.
▸Научная формулировка
IGF-1 LR3 используется для изучения инсулиноподобного метаболического сигналинга, поглощения глюкозы и взаимодействия между путями факторов роста и метаболическими путями в норме и при заболеваниях.
Раздел 02
Механизм действия
Включение главного рецептора роста клеток
- Вещество садится на рецептор IGF-1 — крупный белок из четырёх частей, пронизывающий мембрану клетки.
- Внутренняя часть рецептора включается и навешивает метки на себя и на белки-посредники.
- Дальше расходятся два сигнала: один про обмен веществ и выживание клетки, другой про деление.
▸Научная формулировка
Активация рецептора IGF-1
IGF-1 LR3 связывается с рецептором IGF-1 (IGF-1R) — гетеротетрамерным рецептором (α2β2) с тирозинкиназной активностью. Связывание лиганда активирует собственную тирозинкиназу β-субъединиц, запуская аутофосфорилирование и привлечение белков-субстратов инсулинового рецептора (IRS). Это инициирует два основных нижестоящих сигнальных каскада: PI3K/Akt/mTOR (метаболический/про-выживаемость) и Ras/MAPK (пролиферативный).
Почти не связывается белками-перевозчиками
- В крови больше 99% обычного IGF-1 связано с белками-переносчиками, что ограничивает его активность.
- Эта версия слабо цепляется к таким белкам и циркулирует в основном свободной.
- На уровне рецептора это даёт в 2-3 раза более высокую активность, чем у обычного IGF-1.
▸Научная формулировка
Повышенная биодоступность
Ключевое фармакологическое преимущество IGF-1 LR3 перед нативным IGF-1 — значительно сниженное связывание с шестью IGF-связывающими белками (IGFBP 1-6). В норме более 99% циркулирующего IGF-1 связано с IGFBP, что ограничивает его биологическую активность. IGF-1 LR3 циркулирует преимущественно в свободной форме, обеспечивая в 2-3 раза более высокую активность по сравнению с нативным IGF-1 на уровне рецептора.
Клетка переключается на сборку белка
- Сигнал доходит до внутриклеточного регулятора mTOR, который управляет производством белка.
- Тот включает два белка-исполнителя, и рибосомы начинают собирать белок гораздо активнее.
- Это ведёт к накоплению мышечного белка и росту самих клеток.
- Именно этот путь считают основным механизмом анаболического действия вещества.
▸Научная формулировка
mTOR-опосредованный синтез белка
Через путь PI3K/Akt/mTOR IGF-1 LR3 активирует mTOR (мишень рапамицина), которая фосфорилирует p70S6K и 4E-BP1. Это резко усиливает рибосомальный синтез белка, стимулируя накопление мышечного белка и рост клеток. Активация mTOR — основной механизм анаболических эффектов IGF-1 LR3.
Пробуждение мышечных стволовых клеток
- Вещество активирует сателлитные клетки — резерв стволовых клеток скелетной мышцы.
- Они делятся, созревают и сливаются с уже существующими мышечными волокнами.
- Волокно получает дополнительные ядра, то есть растёт само число рабочих единиц.
- Этим IGF-1 отличается от других анаболических агентов, дающих в основном утолщение волокон.
▸Научная формулировка
Активация сателлитных клеток
IGF-1 LR3 активирует сателлитные клетки скелетных мышц (мышечные стволовые клетки), стимулируя их пролиферацию, дифференцировку и слияние с существующими мышечными волокнами. Этот механизм гиперпластического роста (увеличение числа миоядер) отличает IGF-1 от других анаболических агентов, дающих преимущественно гипертрофический рост.
Клеткам сложнее запустить самоуничтожение
- Сигнальный белок Akt навешивает метки на белки программы гибели клетки и выключает их.
- Из-за этого клетки чаще выживают и не уходят в запрограммированное самоуничтожение.
- Такой эффект вносит вклад в защиту тканей и их последующее восстановление.
▸Научная формулировка
Антиапоптотическая сигнализация
Активация Akt под действием IGF-1 LR3 фосфорилирует и инактивирует проапоптотические белки (Bad, каспазу-9, FKHR), способствуя выживанию клеток. Этот антиапоптотический эффект вносит вклад в защиту и регенерацию тканей.
Раздел 03
Биологические пути
- Анаболический путь PI3K/Akt/mTORКаскад IGF-1R→IRS-1→PI3K→Akt→mTORC1→p70S6K/4E-BP1 служит главным анаболическим путём, усиливающим синтез белка через S6-киназу и eIF4E, подавляя распад через ингибирование аутофагии/FOXO.
- Путь пролиферации Ras/Raf/MEK/ERKКаскад IGF-1R→Shc→Grb2→SOS→Ras→Raf→MEK→ERK1/2 запускает пролиферацию клеток, дифференцировку и экспрессию генов, критически важен для деления сателлитных клеток и митогенных эффектов IGF-1.
- Подавление распада белка через FOXOAkt фосфорилирует FOXO1/FOXO3, выводя их из ядра и блокируя транскрипцию генов атрофии MuRF1 и atrogin-1/MAFbx, что снижает распад белка в мышцах.
- Синтез гликогена через GSK-3βAkt фосфорилирует и инактивирует GSK-3β, снимая подавление гликогенсинтазы и стимулируя накопление гликогена в мышцах и печени.
Раздел 04
Информация о дозировке
MFPAMPLSSL FVNGPRTLCG AELVDALQFV CGDRGFYFNK PTGYGSSSRR APQTGIVDEC CFRSCDLRRL EMYCAPLKPA KSA| Путь / система | Контекст | Исследованный диапазон | Ограничение |
|---|---|---|---|
| Подкожно — мекасермин (rhIGF-1) | Инструкция FDA, тяжёлый дефицит IGF-1 у детей | 0,04–0,08 мг/кг дважды в сутки в начале, до 0,12 мг/кг дважды в сутки — 2,8–8,4 мг на дозу при 70 кг, каждая в пределах ±20 минут от еды | Мекасермин — нативный IGF-1, а не LR3, и он лечит задержку роста у детей, у которых следят за сахаром крови. В инструкции — судороги от низкого сахара. |
| Внутривенно — инфузия у животных | Модели роста у крыс и морских свинок — единственные дозы LR3 | Крысы: 2,5 мг/кг в сутки инфузией 3 суток. Морские свинки: 120 мкг в сутки 7 суток — около 340 мкг/кг в сутки при массе 350 г | Помпа, работающая круглосуточно у грызуна, а не ежедневный укол. В человеческую дозу это никто не пересчитывал, а росли кишечник и органы, не мышцы. |
| Подкожно — самостоятельное применение | Ходовая практика; исследований LR3 у человека нет | 20–100 мкг в сутки, чаще 40–50 мкг, циклами 4–6 недель — примерно 0,2–1,4 мкг/кг в сутки для взрослого 70–90 кг | Практика, а не результат. Тот же риск низкого сахара, что у мекасермина, но без правила еды, а при полувыведении 20–30 часов дозы накладываются. |
| Внутримышечно — в тренированную мышцу | Практическое утверждение о росте в месте укола | Те же 20–100 мкг в сутки — укол в только что нагруженную мышцу или разделение на утро и вечер; отдельной дозы не называют | Рост в месте укола для LR3 у человека не проверяли. Он слабо связывается с белками-переносчиками и держится 20–30 часов, поэтому действует на весь организм. |
Результаты
Уровень заполнения шприца (100u)
Задайте значения для полей: Рекомендуемая доза на 1 кг.
Только для исследований. Эта информация предназначена исключительно для образовательных и исследовательских целей. Не является медицинской консультацией и не предназначена для самолечения.
Раздел 05
Протоколы
- Протокол 01
IGF-1 LR3 для мышц
Мощный протокол для наращивания мышц с использованием IGF-1 с увеличенным периодом полувыведения. Только для опытных пользователей.
- Направление
- Спорт
- Уровень
- Продвинутый
- Длительность
- 4–6 недель
- Протокол 02
IGF-1 LR3 + PEG-MGF стек
Максимальный стек для наращивания мышечной массы, сочетающий системный IGF-1 с локализованным MGF для гипертрофии и восстановления.
- Направление
- Спорт
- Уровень
- Продвинутый
- Длительность
- 6–8 недель
Раздел 06
Стабильность и хранение
Лиофилизированный материал
IGF-1 LR3 деградирует легче, чем более мелкие пептиды. Хранят при −20 °C и ниже для долгосрочной стабильности (12–18 месяцев); при 2–8 °C лиофилизированный порошок сохраняет стабильность лишь около 1–3 месяцев.
После растворения
Разводят 0,1M уксусной кислотой или стерильной водой с 0,1% BSA, а не бактериостатической водой, чей бензиловый спирт может вызвать агрегацию белка, и аккуратно перемешивают круговыми движениями, а не вортексируют или встряхивают. Раствор хранят при 2–8 °C, используют в течение 14–21 дня, избегая повторных циклов заморозки-оттаивания.
Раздел 07
Побочные эффекты и меры предосторожности
Побочные эффекты IGF-1 LR3 связаны с его сильной и устойчивой активацией рецепторов IGF-1 и инсулина: колебания уровня сахара в крови в обе стороны, рост тканей и органов и опасение по поводу рака, связанное с теми же путями, что и собственный ростовой сигналинг организма.
Колебания сахара крови в обе стороны
- При высоких концентрациях IGF-1 LR3 активирует инсулиновый рецептор и усиливает захват глюкозы через сигнальный путь IGF-1R/Akt/GLUT4.
- Это может вызывать значительную гипогликемию (низкий сахар крови), особенно при сочетании с инсулином или во время голодания.
- Симптомы низкого сахара крови включают дрожь, потливость, спутанность сознания, а в тяжёлых случаях — потерю сознания.
- При хроническом применении высоких доз этот эффект может парадоксально смениться инсулинорезистентностью из-за перекрёстной десенситизации рецепторов IGF-1 и инсулина.
Рост органов и костей
- Хроническое применение высоких доз может увеличивать органы — включая кишечник, селезёнку и сердце, — эффект дозозависим и вызывает большую озабоченность при длительном применении.
- Длительное воздействие высоких уровней IGF-1 может вызывать акромегалоподобные черты: рост челюсти, кистей и стоп за счёт роста костной ткани и увеличения мягких тканей.
Боль в суставах и задержка жидкости
- Опосредованное GH/IGF-1 воздействие на соединительную ткань может вызывать боль в суставах (артралгию); в сочетании с эффектами роста тканей она отмечается часто.
- IGF-1 усиливает задержку натрия почками, вызывая накопление жидкости в конечностях и на лице.
Риск роста опухолей
Сигнализация IGF-1 стимулирует пролиферацию клеток и блокирует запрограммированную гибель клеток (апоптоз) — те же пути, что используют раковые клетки. Повышенные уровни IGF-1 эпидемиологически связаны с более высоким риском рака молочной железы, простаты и толстой кишки; применение противопоказано лицам с известными или подозреваемыми злокачественными новообразованиями.
Раздел 08
Регуляторный статус
WADA в любом случае считает его запрещённым фактором роста.
FDA / США
Не одобрен ни для какого применения у человека
Сам IGF-1 LR3 не одобрен ни одним регулятором для терапевтического применения у человека. Единственный одобренный FDA препарат IGF-1 — мекасермин (Increlex), другая, немодифицированная молекула, одобренная исключительно при тяжёлом первичном дефиците IGF-1 у детей; это одобрение не распространяется на IGF-1 LR3.
Рыночное применение
Продаётся только как исследовательский реагент
Биотехнологические поставщики продают IGF-1 LR3 как лабораторный реагент и добавку для клеточных культур, прямо указывая, что он не предназначен для употребления человеком. Продукты, продаваемые таким образом, не проходят никакого контроля чистоты, дозировки или производства, обязательного для терапевтического одобрения.
WADA
Запрещён по категории S2
WADA запрещает IGF-1 и все его аналоги, включая IGF-1 LR3, по пункту S2.2 запрещённого списка — «Пептидные гормоны, факторы роста, родственные вещества и миметики» — постоянно, в соревновательный и внесоревновательный период, без каких-либо исключений для неодобренного продукта.
Маркировка «только для исследований» на продуктах IGF-1 LR3 не превращает их в одобренные лекарства и ничего не говорит об их чистоте или происхождении. Регуляторный статус различается по юрисдикциям и меняется со временем — прежде чем опираться на эти сведения, сверьтесь с актуальными документами своего регулятора.
Раздел 09
Научные исследования
- [1]Novel recombinant fusion protein analogues of insulin-like growth factor (IGF)-I indicate the relative importance of IGF-binding protein and receptor binding for enhanced biological potencyFrancis GL, Ross M, Ballard FJ, et al. · Journal of Molecular Endocrinology · 1992
- [2]Superior potency of infused IGF-I analogues which bind poorly to IGF-binding proteins is maintained when administered by injectionTomas FM, Lemmey AB, Read LC, et al. · Journal of Endocrinology · 1996
- [3]Molecular and Cellular Aspects of the Insulin-Like Growth Factor I ReceptorLeRoith D, Werner H, Beitner-Johnson D, et al. · Endocrine Reviews · 1995
- [4]Cellular Actions of the Insulin-Like Growth Factor Binding ProteinsFirth SM, Baxter RC · Endocrine Reviews · 2002
- [5]Mediation of IGF-1-induced skeletal myotube hypertrophy by PI(3)K/Akt/mTOR and PI(3)K/Akt/GSK3 pathwaysRommel C, Bodine SC, Clarke BA, et al. · Nature Cell Biology · 2001
- [6]Regulation of skeletal muscle growth by the IGF1-Akt/PKB pathway: insights from genetic modelsSchiaffino S, Mammucari C · Skeletal Muscle · 2011
- [7]Localized Igf-1 transgene expression sustains hypertrophy and regeneration in senescent skeletal muscleMusarò A, McCullagh K, Paul A, et al. · Nature Genetics · 2001
- [8]Satellite cell proliferation and skeletal muscle hypertrophyAdams GR · Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism · 2006
- [9]IGF-I restores satellite cell proliferative potential in immobilized old skeletal muscleChakravarthy MV, Davis BS, Booth FW · Journal of Applied Physiology · 2000
- [10]Multiple Signaling Pathways of the Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor in Protection from ApoptosisPeruzzi F, Prisco M, Dews M, et al. · Molecular and Cellular Biology · 1999
Раздел 10
Часто задаваемые вопросы
Ни одно испытание на людях не проверяло IGF-1 LR3 для роста мышц — это соединение разработали, и до сих пор в основном используют, как добавку для клеточных культур, поддерживающую рост клеток в лаборатории. Механистическое обоснование (активация рецепторов IGF-1, запуск синтеза белка через mTOR и активация сателлитных клеток) убедительно выглядит на изолированных клетках, а единственное дозирование на целом организме — это инфузионные исследования на крысах и морских свинках, где росли кишечник и органы, а не мышцы. То, что циркулирует как доказательство пользы для телосложения, — это экстраполяция из этой биологии, а не измеренный результат у человека.
Это реальная эпидемиологическая обеспокоенность, а не решённый вопрос. Сигнализация IGF-1 стимулирует пролиферацию клеток и блокирует программируемую гибель клеток — те же пути, которые эксплуатируют раковые клетки, — а повышенный уровень циркулирующего IGF-1 в наблюдательных исследованиях связан с повышенным риском рака молочной железы, простаты и толстой кишки. На этом основании применение при известном или подозреваемом злокачественном новообразовании считается противопоказанным, хотя ни одно исследование напрямую не измеряло заболеваемость раком именно от применения IGF-1 LR3.
Единственное одобренное FDA дозирование в этом семействе — для мекасермина (Increlex), который представляет собой нативный IGF-1, а не LR3, назначаемого детям с тяжёлым дефицитом IGF-1 в дозе 0,04–0,12 мг/кг дважды в день во время еды, чтобы контролировать риск судорог от низкого сахара крови. У самого IGF-1 LR3 нет вообще никакого исследования дозирования у человека — циркулирующая на практике цифра 20–100 мкг в день это самостоятельно заявленное применение, а не результат исследования, и она несёт риск гипогликемии, свойственный мекасермину, но без правила привязки к приёму пищи, которое этот риск контролирует.
У IGF-1 LR3 нигде нет одобрения FDA или другого регулятора для применения у человека; он продаётся и классифицируется как исследовательский реагент и добавка для клеточных культур. WADA запрещает IGF-1 и все его аналоги, включая LR3, по категории S2, как в соревновательный, так и во внесоревновательный период.
Наиболее значимый задокументированный риск — гипогликемия: в концентрациях, достигаемых при применении LR3, пептид напрямую активирует инсулиновый рецептор и запускает поглощение глюкозы через сигнализацию IGF-1R/Akt/GLUT4 — эффект усиливается при сочетании с инсулином или во время голодания. Хроническое применение высоких доз также связывают с увеличением органов (гипертрофия кишечника, селезёнки, сердца), болью в суставах и, при длительном воздействии, акромегалоподобным ростом челюсти, кистей и стоп.
IGF-1 LR3 разрушается быстрее, чем более мелкие пептиды: в виде лиофилизированного порошка он держится 12–18 месяцев при −20 °C, но лишь около 1–3 месяцев при 2–8 °C. Его разводят 0,1М уксусной кислотой или стерильной водой с 0,1% BSA, а не бактериостатической водой, бензиловый спирт которой может вызвать слипание белка, перемешивают лёгким покачиванием и используют в течение 14–21 дня без повторных циклов заморозки-разморозки.
Это утверждение — об инъекции в только что тренированную мышцу ради локального роста — для LR3 у человека никогда не проверялось. Пептид лишь слабо связывается с белками-носителями и имеет период полувыведения 20–30 часов, поэтому фармакологически он циркулирует и действует по всему организму, а не остаётся в месте инъекции.