Testosterone Undecanoate : Revue scientifique complète

Le testosterone undecanoate est un ester d'acide gras à longue chaîne de testostérone formé par l'estérification du groupe 17-bêta hydroxyle avec l'acide undécanoïque (acide undécylénique), un acide carboxylique aliphatique à onze carbones. Cette grande chaîne ester produit le plus lipophile des esters de testostérone cliniquement disponibles, conférant des propriétés pharmacocinétiques uniques qui permettent à la fois une formulation de dépôt intramusculaire à action extrêmement prolongée et une formulation orale qui atteint une biodisponibilité systémique par absorption lymphatique. Le composé a la formule moléculaire C30H48O3 et un poids moléculaire de 456,70 g/mol. Environ 63 pour cent de ce poids moléculaire représente la testostérone active, avec l'ester undécanoate comprenant les 37 pour cent restants, le ratio ester-testostérone le plus élevé parmi les formulations couramment utilisées. Le numéro de registre CAS est 5949-44-0. La justification chimique de l'ester undécanoate est double. Pour la formulation intramusculaire, la longue chaîne carbonée augmente substantiellement le coefficient de partition (log P), faisant que l'ester se séquestre préférentiellement dans le dépôt huileux après l'injection, entraînant une partition extrêmement lente vers les fluides tissulaires aqueux environnants et une libération correspondivement prolongée de l'hormone parente. Pour la formulation orale, la haute lipophilie permet à l'ester d'être absorbé du tractus gastro-intestinal vers les lymphatiques intestinaux par l'incorporation dans les chylomicrons, contournant ainsi le système veineux portal et le métabolisme hépatique de premier passage qui inactiverait rapidement la testostérone orale. Cette voie d'absorption lymphatique a été caractérisée pour la première fois par Horst et ses collègues dans les années 1970. La formulation intramusculaire du testosterone undecanoate est commercialisée sous les noms de marque Nebido (Bayer) en Europe, au Royaume-Uni et dans de nombreux autres pays, et Aveed (Endo Pharmaceuticals) aux États-Unis. La formulation européenne Nebido contient 1.000 mg de testosterone undecanoate dans 4 mL d'huile de ricin avec du benzoate de benzyle comme cosolvant. La formulation américaine Aveed contient 750 mg de testosterone undecanoate dans 3 mL d'huile de ricin avec du benzoate de benzyle. Le profil pharmacocinétique après injection intramusculaire est caractérisé par une très longue demi-vie d'élimination terminale d'environ 21 jours (plage de 18 à 33 jours dans les études), reflétant la libération lente depuis le dépôt huileux de grand volume. Le protocole de dosage recommandé pour le testosterone undecanoate intramusculaire implique une phase de charge initiale suivie d'un dosage d'entretien. Pour Nebido, le protocole spécifie 1.000 mg comme première injection, suivie de 1.000 mg à 6 semaines, puis 1.000 mg toutes les 10 à 14 semaines. Pour Aveed, le protocole est 750 mg initialement, 750 mg à 4 semaines, puis 750 mg toutes les 10 semaines. À l'état d'équilibre, les niveaux creux de testostérone moyens sont d'environ 400 à 500 ng/dL et les niveaux pics moyens sont d'environ 700 à 900 ng/dL avec la formulation Nebido, représentant un ratio pic-creux remarquablement étroit d'environ 1,5:1 à 2:1. Cela représente le profil de niveaux sanguins de testostérone le plus stable réalisable avec toute formulation injectable de testostérone. La fréquence d'injection de toutes les 10 à 14 semaines (environ 4 à 5 injections par an) représente un avantage pratique majeur pour la compliance des patients et la qualité de vie par rapport aux schémas d'injection hebdomadaires ou bi-hebdomadaires. Cependant, le grand volume d'injection (3 à 4 mL d'huile de ricin visqueuse) nécessite une administration intramusculaire dans un grand muscle, typiquement le grand fessier, en utilisant une aiguille de calibre relativement large. L'injection doit être administrée lentement sur environ 2 minutes pour minimiser la douleur et le risque de micro-embolie huileuse. Une surveillance post-injection pendant 30 minutes est recommandée (et est obligatoire sous le programme REMS d'Aveed aux États-Unis) en raison d'une réaction indésirable rare mais grave connue sous le nom de micro-embolie huileuse pulmonaire (POME). La formulation orale du testosterone undecanoate est commercialisée sous les noms de marque Andriol (Organon/MSD) en Europe, en Australie et dans de nombreux autres pays, et Jatenzo (Clarus Therapeutics) aux États-Unis. Andriol est disponible depuis les années 1980 et contient 40 mg de testosterone undecanoate par capsule dans de l'acide oléique. Jatenzo, approuvé par la FDA en 2019, est une formulation plus récente à base de lipides contenant 158 mg ou 237 mg de testosterone undecanoate par capsule molle. La comparaison avec d'autres esters de testostérone met en évidence la niche unique occupée par le testosterone undecanoate. La formulation intramusculaire offre l'intervalle d'injection le plus long de tout ester de testostérone (10 à 14 semaines contre 1 à 2 semaines pour le cypionate/enanthate), les niveaux sanguins les plus stables et les visites cliniques ou épisodes d'auto-injection les moins fréquents. La formulation orale est la seule testostérone orale actuellement disponible qui n'emploie pas l'alkylation en 17-alpha, la modification chimique utilisée dans la méthyltestostérone et la fluoxymestérone qui permet la biodisponibilité orale mais provoque une hépatotoxicité dose-dépendante. En utilisant l'absorption lymphatique plutôt que de survivre au métabolisme hépatique de premier passage, le testosterone undecanoate oral évite les préoccupations de toxicité hépatique associées aux androgènes oraux alkylés en 17-alpha. Le profil d'effets secondaires du testosterone undecanoate intramusculaire est généralement favorable par rapport aux esters injectables à action plus courte. Les données de sécurité à long terme des registres européens suivant l'utilisation de Nebido sur des périodes dépassant 10 ans démontrent des améliorations soutenues des paramètres métaboliques avec un profil de sécurité favorable chez les hommes hypogonadaux recevant une TRT continue. Le risque de POME est l'effet indésirable spécifique à l'ester le plus significatif unique à la formulation undécanoate intramusculaire. Le statut réglementaire du testosterone undecanoate varie selon la formulation et la juridiction. Le testosterone undecanoate intramusculaire est soumis à un programme de distribution restreinte (REMS) aux États-Unis sous la marque Aveed, nécessitant la certification du prestataire de soins de santé, l'administration en cabinet médical et une observation post-injection de 30 minutes. Dans l'Union européenne et de nombreux autres pays, Nebido est disponible sur ordonnance standard sans restrictions d'administration en cabinet obligatoires. Les deux formulations orales (Andriol et Jatenzo) sont des médicaments sur ordonnance classés comme substances contrôlées de Liste III dans leurs marchés respectifs.