Undécanoate de testostérone

Le testosterone undecanoate est un ester d'acide gras à longue chaîne de la testostérone, formé par estérification du groupe 17-bêta-hydroxyle avec l'acide undécanoïque (acide undécylénique), un acide carboxylique aliphatique à onze atomes de carbone. Cette longue chaîne ester produit le plus lipophile des esters de testostérone disponibles en clinique, lui conférant des propriétés pharmacocinétiques uniques qui permettent à la fois une formulation dépôt intramusculaire à action extrêmement prolongée et une formulation orale atteignant une biodisponibilité systémique par absorption lymphatique. Le composé possède la formule moléculaire C30H48O3 et une masse moléculaire de 456,70 grammes par mole. Environ 63 pour cent de cette masse moléculaire correspond à la testostérone active, l'ester undécanoate représentant les 37 pour cent restants, soit le ratio ester-testostérone le plus élevé parmi les formulations couramment utilisées. Le numéro d'enregistrement CAS est 5949-44-0.

Conception à double usage de l'ester

La justification chimique de l'ester undécanoate est double. Pour la formulation intramusculaire, la longue chaîne carbonée augmente substantiellement le coefficient de partage (log P), ce qui fait que l'ester se séquestre préférentiellement dans le dépôt huileux après l'injection, entraînant une diffusion extrêmement lente vers les fluides tissulaires aqueux environnants et une libération correspondante prolongée de l'hormone mère. Pour la formulation orale, la lipophilie élevée permet à l'ester d'être absorbé depuis le tractus gastro-intestinal vers les vaisseaux lymphatiques intestinaux par incorporation dans les chylomicrons, contournant ainsi le système veineux porte et le métabolisme hépatique de premier passage qui inactiverait autrement rapidement la testostérone orale. Cette voie d'absorption lymphatique a été décrite pour la première fois par Horst et ses collègues dans les années 1970 et constitue l'innovation pharmacologique clé qui rend la testostérone orale cliniquement viable.

Formulation intramusculaire et posologie

La formulation intramusculaire du testosterone undecanoate est commercialisée sous les noms de marque Nebido (Bayer) en Europe, au Royaume-Uni et dans de nombreux autres pays, et Aveed (Endo Pharmaceuticals) aux États-Unis. La formulation européenne Nebido contient 1 000 mg de testosterone undecanoate dans 4 mL d'huile de ricin avec du benzoate de benzyle comme cosolvant. La formulation américaine Aveed contient 750 mg de testosterone undecanoate dans 3 mL d'huile de ricin avec du benzoate de benzyle. Le profil pharmacocinétique après injection intramusculaire se caractérise par une demi-vie d'élimination terminale très longue, d'environ 21 jours (de 18 à 33 jours selon les études), reflétant la libération lente depuis le dépôt huileux de grand volume. Après la première injection, les taux sériques de testostérone augmentent progressivement pendant 7 à 14 jours, atteignant des concentrations maximales environ 7 à 14 jours après l'injection. Le pic se situe généralement dans la plage physiologique ou légèrement au-dessus (600 à 1 200 ng/dL), nettement plus bas et plus étalé que les pics marqués produits par une quantité équivalente de testostérone administrée sous forme de cypionate ou d'énanthate. Les taux de testostérone diminuent ensuite progressivement au cours des semaines suivantes, restant généralement dans la plage physiologique pendant 10 à 14 semaines.

Le protocole de dosage recommandé pour le testosterone undecanoate intramusculaire comprend une phase de charge initiale suivie d'un dosage d'entretien. Pour Nebido, le protocole prévoit 1 000 mg comme première injection, suivie de 1 000 mg à 6 semaines, puis 1 000 mg toutes les 10 à 14 semaines par la suite. Pour Aveed, le protocole est de 750 mg initialement, 750 mg à 4 semaines, puis 750 mg toutes les 10 semaines. La phase de charge est nécessaire car la demi-vie très longue entraîne une accumulation lente, et sans la seconde dose précoce, les taux de testostérone pourraient descendre en dessous du seuil thérapeutique avant l'établissement d'une cinétique à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre complet est généralement atteint après environ 3 à 5 cycles d'injection. À l'état d'équilibre, les taux résiduels de testostérone sont en moyenne d'environ 400 à 500 ng/dL et les taux de pic d'environ 700 à 900 ng/dL avec la formulation Nebido, ce qui représente un ratio pic-creux remarquablement étroit d'environ 1,5:1 à 2:1. Cela constitue le profil de taux sanguins de testostérone le plus stable réalisable avec n'importe quelle formulation injectable de testostérone.

Bénéfices de taux stables de testostérone

L'avantage d'une fluctuation minimale entre pic et creux avec le testosterone undecanoate se traduit par plusieurs bénéfices cliniques. Des études de Minnemann et ses collègues, publiées dans le World Journal of Urology, ont comparé, selon un schéma croisé, les résultats rapportés par les patients entre l'énanthate de testostérone (250 mg toutes les 3 semaines) et le testosterone undecanoate (1 000 mg toutes les 12 semaines). Les patients ont rapporté une stabilité de l'humeur significativement meilleure, des niveaux d'énergie plus constants et moins de variation cyclique de la libido et de la fonction sexuelle pendant la phase de testosterone undecanoate. Le score de satisfaction moyen était de 8,1 sur 10 pour le testosterone undecanoate contre 6,4 sur 10 pour l'énanthate de testostérone, la principale raison de cette préférence étant l'absence des « montagnes russes » symptomatiques associées aux esters à action plus courte.

La fréquence d'injection de toutes les 10 à 14 semaines (environ 4 à 5 injections par an) représente un avantage pratique majeur pour l'observance des patients et la qualité de vie, comparativement aux schémas d'injection hebdomadaires ou bihebdomadaires. Cependant, le grand volume d'injection (3 à 4 mL d'huile de ricin visqueuse) nécessite une administration intramusculaire dans un muscle volumineux, généralement le grand fessier, à l'aide d'une aiguille de calibre relativement large (typiquement 21 gauge, 1,5 pouce). L'injection doit être administrée lentement, sur environ 2 minutes, afin de minimiser la douleur et le risque de micro-embolie huileuse. Une surveillance post-injection de 30 minutes est recommandée (et obligatoire dans le cadre du programme REMS d'Aveed aux États-Unis) en raison d'un effet indésirable rare mais grave connu sous le nom de micro-embolie huileuse pulmonaire (POME). La POME survient lorsque de petites quantités du véhicule huileux pénètrent dans la circulation veineuse et migrent vers la vascularisation pulmonaire, provoquant des symptômes allant de la toux, de la dyspnée et d'une oppression thoracique jusqu'à une détresse respiratoire plus sévère et une syncope. L'incidence des épisodes de POME cliniquement significatifs est estimée à moins de 1 pour cent par injection, d'après les données de pharmacovigilance postcommercialisation. Le risque est minimisé par une technique d'injection intramusculaire rigoureuse avec aspiration préalable, une vitesse d'injection lente et l'évitement du site ventrofessier, où une entrée intraveineuse accidentelle est plus probable.

Formulation orale

La formulation orale du testosterone undecanoate est commercialisée sous les noms de marque Andriol (Organon/MSD) en Europe, en Australie et dans de nombreux autres pays, et Jatenzo (Clarus Therapeutics) aux États-Unis. Andriol est disponible depuis les années 1980 et contient 40 mg de testosterone undecanoate par capsule dans de l'acide oléique. Jatenzo, approuvé par la FDA en 2019, est une formulation plus récente à base de lipides contenant 158 mg ou 237 mg de testosterone undecanoate par capsule molle. Les deux formulations orales diffèrent sensiblement dans leur pharmacocinétique et leurs exigences de dosage en raison des différences dans le système d'excipients lipidiques.

Andriol (capsules de 40 mg) présente une biodisponibilité orale relativement faible et très variable, nécessitant généralement des doses de 120 à 160 mg par jour (3 à 4 capsules) prises avec un repas contenant des graisses pour atteindre des taux sériques de testostérone adéquats. La dépendance de l'absorption vis-à-vis de l'apport alimentaire en graisses introduit une variabilité intra- et interindividuelle substantielle, ce qui a été critiqué comme une limite. Le pic sérique de testostérone survient environ 4 à 5 heures après l'ingestion, reflétant le temps nécessaire à l'absorption lymphatique intestinale via la formation de chylomicrons. La demi-vie sérique de la testostérone après le testosterone undecanoate oral est nettement plus courte qu'après une injection intramusculaire (environ 4 à 8 heures), ce qui nécessite un dosage biquotidien pour maintenir des taux thérapeutiques tout au long de la journée.

Jatenzo remédie à certaines des limites pharmacocinétiques d'Andriol grâce à une formulation de véhicule lipidique améliorée qui augmente l'absorption et la découple partiellement de l'apport alimentaire en graisses. La dose recommandée de Jatenzo est de 237 mg par voie orale deux fois par jour, titrée en fonction des taux sériques de testostérone mesurés 4 à 6 heures après la dose matinale, à partir du jour 7. Les ajustements de dose peuvent aller jusqu'à 396 mg deux fois par jour au maximum ou jusqu'à 158 mg deux fois par jour au minimum. Dans l'essai pivot de phase 3, Jatenzo a rétabli la testostérone sérique dans la plage normale (300 à 1 050 ng/dL) chez environ 87 pour cent des hommes hypogonadiques, sur la base de la moyenne de deux profils de concentration de testostérone sur 24 heures mesurés aux jours 90 et 180. La proportion de patients atteignant l'objectif de la FDA d'une Cavg comprise entre 300 et 1 050 ng/dL était comparable à celle des formulations injectables de testostérone.

Comparaison avec d'autres esters

La comparaison avec les autres esters de testostérone met en évidence la niche unique occupée par le testosterone undecanoate. La formulation intramusculaire offre l'intervalle d'injection le plus long de tous les esters de testostérone (10 à 14 semaines contre 1 à 2 semaines pour le cypionate/énanthate), les taux sanguins les plus stables et les visites en clinique ou auto-injections les moins fréquentes. La formulation orale est la seule testostérone orale actuellement disponible qui n'utilise pas l'alkylation en 17-alpha, la modification chimique employée dans la méthyltestostérone et la fluoxymestérone qui permet la biodisponibilité orale mais provoque une hépatotoxicité dose-dépendante. En exploitant l'absorption lymphatique plutôt qu'en survivant au métabolisme hépatique de premier passage, le testosterone undecanoate oral évite les problèmes de toxicité hépatique associés aux androgènes oraux alkylés en 17-alpha. Il s'agit d'une distinction d'une importance capitale : le testosterone undecanoate ne provoque ni péliose hépatique, ni adénome hépatique, ni carcinome hépatocellulaire, effets indésirables qui ont conduit au retrait ou à la restriction de la méthyltestostérone dans de nombreux pays.

Profil de sécurité

Le profil d'effets indésirables du testosterone undecanoate intramusculaire est généralement favorable comparé aux esters injectables à action plus courte. La fluctuation réduite entre pic et creux atténue les effets indésirables dépendants du pic, notamment l'érythrocytose, l'acné et l'instabilité de l'humeur. Les données de sécurité à long terme issues de registres européens suivant l'utilisation de Nebido sur des périodes dépassant 10 ans démontrent des améliorations durables des paramètres métaboliques (tour de taille, glycémie à jeun, hémoglobine A1c, profils lipidiques), avec un profil de sécurité favorable chez les hommes hypogonadiques recevant une TRT continue. Le risque de POME est l'effet indésirable spécifique à l'ester le plus important, propre à la formulation intramusculaire d'undécanoate.

Pour la formulation orale, la préoccupation de sécurité la plus notable soulevée lors du processus d'approbation par la FDA de Jatenzo était une augmentation modeste et dose-dépendante de la pression artérielle systolique (augmentation moyenne de 3 à 5 mmHg) observée lors des essais cliniques. Cet effet, qui n'a pas été observé avec la même ampleur pour les formulations injectables de testostérone, a conduit à l'inclusion d'un encadré d'avertissement (boxed warning) sur l'élévation de la pression artérielle dans la notice de prescription de Jatenzo. Une surveillance régulière de la pression artérielle est recommandée pour les patients sous testosterone undecanoate oral. Les autres effets indésirables comprennent des maux de tête, la diarrhée et une augmentation de l'hématocrite, conformément à la pharmacologie générale du traitement substitutif de la testostérone.

Données cliniques et statut réglementaire

La base de données cliniques du testosterone undecanoate est étendue, en particulier pour la formulation intramusculaire. L'étude Registry of Hypogonadism in Men (RHYME), une étude observationnelle multinationale ayant inclus plus de 1 000 hommes hypogonadiques à travers l'Europe, a documenté des résultats en conditions réelles avec diverses formulations de testostérone, dont le testosterone undecanoate. Une étude pivot à long terme menée par Saad et ses collègues a suivi 823 hommes hypogonadiques recevant Nebido pendant jusqu'à 12 ans, démontrant des améliorations durables de la composition corporelle (diminution moyenne du tour de taille de 9,4 cm), des marqueurs métaboliques (diminution moyenne de la glycémie à jeun de 23 mg/dL) et des facteurs de risque cardiovasculaire (diminution moyenne du cholestérol total de 37 mg/dL), sans augmentation des événements cardiovasculaires par rapport à un groupe de référence non traité.

Le statut réglementaire du testosterone undecanoate varie selon la formulation et la juridiction. Le testosterone undecanoate intramusculaire est soumis à un programme de distribution restreinte (REMS) aux États-Unis sous la marque Aveed, exigeant une certification du professionnel de santé, une administration en cabinet et une observation post-injection de 30 minutes. Cette exigence REMS, motivée par le risque de POME, limite la commodité de la formulation par rapport à son utilisation dans d'autres pays où Nebido peut être délivré pour une auto-injection. Dans l'Union européenne et de nombreux autres pays, Nebido est disponible sur ordonnance standard sans restriction obligatoire d'administration en cabinet, bien qu'une formation du professionnel de santé à la technique d'injection appropriée soit recommandée. Les deux formulations orales (Andriol et Jatenzo) sont des médicaments sur ordonnance classés comme substances contrôlées de l'Annexe III (Schedule III) dans leurs marchés respectifs. La formulation intramusculaire doit être conservée à température ambiante (15 à 25 degrés Celsius), à l'abri de la lumière. Les capsules orales doivent être conservées à température ambiante. Aucune des deux formulations ne doit être congelée. La solution huileuse de ricin de la formulation intramusculaire peut devenir très visqueuse à basse température et doit être réchauffée à température ambiante avant l'injection pour faciliter son administration.