Suspension de testostérone

La testosterone suspension est une préparation aqueuse de testostérone non estérifiée (base libre) dans un véhicule microcristallin à base aqueuse. Contrairement à toutes les autres formulations injectables de testostérone, elle ne contient aucune modification ester de la molécule de testostérone. Le composé actif est de la testostérone pure, de formule moléculaire C19H28O2 et de masse moléculaire 288,42 grammes par mole. Comme il n'y a pas de masse d'ester, la testosterone suspension délivre 100 pour cent de testostérone active par milligramme, le rapport hormone/poids le plus élevé de toutes les préparations de testostérone. Le numéro d'enregistrement CAS de la testostérone est 58-22-0. Le nom IUPAC est (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one. La testosterone suspension a la particularité d'être la forme originelle de testostérone injectable, antérieure à toutes les préparations modifiées par des esters, et sert de composé de référence fondateur par rapport auquel toutes les formulations de testostérone ultérieures ont été évaluées.

Histoire et origine

L'importance historique de la testosterone suspension est considérable. Après l'isolement et l'élucidation structurale indépendants de la testostérone par Butenandt (qui l'a cristallisée à partir d'urine humaine collectée par la police) et Ruzicka (qui a réalisé la première synthèse partielle à partir du cholestérol) en 1935, le défi de l'administration thérapeutique s'est immédiatement posé. La testostérone libre a une demi-vie plasmatique de seulement 10 à 100 minutes après injection intraveineuse en raison d'un métabolisme hépatique rapide, se déroulant principalement par des voies de réduction et de conjugaison. L'administration orale directe est essentiellement inefficace car le métabolisme hépatique de premier passage, presque complet, détruit l'hormone avant qu'elle n'atteigne la circulation systémique. La première solution pratique a consisté à mettre en suspension de la testostérone microcristalline dans l'eau pour une injection intramusculaire. La suspension microcristalline créait un dépôt au site d'injection à partir duquel la testostérone se dissolvait progressivement dans le liquide tissulaire environnant. Cette approche a été utilisée à la fin des années 1930 et tout au long des années 1940 dans les toutes premières recherches cliniques sur le traitement par la testostérone, notamment les études fondatrices de Heller et Myers sur l'hypogonadisme masculin, de Kenyon et ses collègues sur les effets anabolisants de la testostérone, ainsi que celles du Council on Pharmacy and Chemistry de l'American Medical Association, qui a reconnu en 1939 l'efficacité thérapeutique de la testostérone dans l'hypogonadisme masculin.

Profil pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de la testosterone suspension se caractérise de manière unique par une absorption rapide, un pic précoce et une élimination rapide. Après injection intramusculaire, les particules de testostérone microcristalline se dissolvent relativement rapidement depuis le dépôt aqueux vers le liquide tissulaire environnant, l'absorption systémique s'effectuant sur des heures plutôt que sur les jours à semaines typiques des préparations estérifiées à base huileuse. Les concentrations sériques de testostérone augmentent rapidement, atteignant des niveaux maximaux dans les 2 à 6 heures suivant l'injection. L'ampleur du pic est nettement plus élevée par unité de dose que pour toute formulation estérifiée, car il n'y a ni étape limitante d'hydrolyse de l'ester ni dépôt huileux retardant l'absorption. Une seule injection intramusculaire de 50 mg de testosterone suspension peut produire des concentrations sériques maximales de testostérone dépassant 2000 à 3000 ng/dl en quelques heures, dépassant largement la plage physiologique. Les taux de testostérone diminuent ensuite rapidement, avec une durée d'action effective d'environ 24 à 48 heures avant le retour à la valeur de référence. La demi-vie terminale apparente de la préparation, qui reflète la vitesse de dissolution depuis le dépôt d'injection plutôt que l'élimination systémique de la testostérone elle-même, est d'environ 1 jour (plage de 12 à 36 heures selon la taille des particules, le site d'injection et des facteurs individuels).

Ce profil pharmacocinétique rapide signifie que la testosterone suspension nécessite une injection quotidienne ou quasi quotidienne pour maintenir des taux thérapeutiques de testostérone, le schéma d'injection le plus fréquent de toutes les formulations de testostérone. La posologie clinique habituelle va de 25 à 50 mg par jour pour la substitution en testostérone, bien que cette indication soit rarement utilisée dans la pratique contemporaine en raison de la disponibilité d'esters à action prolongée plus pratiques. Le pic et la clairance rapides produisent la plus grande fluctuation entre pic et creux de toutes les formulations de testostérone lorsqu'on la considère par cycle d'injection, les taux sériques pouvant s'étendre de pics supraphysiologiques à des creux hypogonadiques au cours d'une même période de 24 heures. Toutefois, ce cycle rapide signifie également qu'aucune injection isolée ne produit une exposition supraphysiologique prolongée, ce qui peut avoir des implications pour certains effets indésirables.

Formulation

La formulation de la testosterone suspension implique la préparation de cristaux de testostérone micronisés (généralement de 5 à 50 micromètres de diamètre) mis en suspension dans un véhicule aqueux stérile contenant du chlorure de sodium pour l'isotonicité, de la carboxyméthylcellulose sodique ou de la povidone comme agents de suspension pour maintenir une distribution uniforme des particules, et de l'alcool benzylique comme conservateur bactériostatique. Contrairement aux préparations à base huileuse, le véhicule aqueux de la testosterone suspension produit une formulation de faible viscosité qui peut être injectée à l'aide d'aiguilles de fin calibre (25 à 30 gauge) avec une force d'injection minimale. Cependant, la nature microcristalline de la suspension exige une agitation minutieuse (en faisant rouler ou en retournant le flacon, sans secouer vigoureusement) avant chaque utilisation, afin d'assurer une répartition uniforme des particules et un dosage constant. La sédimentation des particules pendant le stockage peut entraîner un dosage incohérent si le flacon n'est pas correctement remis en suspension. Certaines préparations utilisent une taille de particule plus petite pour améliorer la stabilité de la suspension et l'uniformité de l'absorption, tandis que d'autres emploient des particules plus grosses pour une libération modestement prolongée.

Indications cliniques actuelles

Les indications cliniques de la testosterone suspension dans la pratique contemporaine sont limitées par rapport aux formulations estérifiées à action prolongée. L'application clinique actuelle la plus pertinente concerne les tests diagnostiques, où une préparation de testostérone à action courte est nécessaire pour évaluer la réponse physiologique à la testostérone sans produire d'exposition prolongée. Par exemple, un test de stimulation à la testostérone peut recourir à une courte cure de testosterone suspension pour évaluer si les symptômes de l'hypogonadisme répondent à la testostérone, avec l'avantage que les taux sanguins se normalisent en 48 à 72 heures en cas d'arrêt de l'essai. Historiquement, la testosterone suspension a été largement utilisée dans les protocoles de recherche clinique où les investigateurs avaient besoin d'un contrôle précis du moment et de l'ampleur de l'exposition à la testostérone, y compris dans des études sur les effets aigus de la testostérone sur la fonction neurocognitive, l'excitation sexuelle et la performance à l'exercice. La cinétique de pic immédiat permet aux chercheurs d'étudier les effets physiologiques aigus de l'élévation de la testostérone d'une manière impossible avec des préparations à action plus prolongée.

Usage dans le dopage sportif

La testosterone suspension a également occupé une place notable dans l'histoire du dopage sportif, précédant le développement des formulations modifiées par des esters et demeurant une préparation de niche utilisée pour son délai d'action rapide. L'élévation immédiate et prononcée de la testostérone sérique après injection a été exploitée par des athlètes recherchant une élévation de testostérone avant compétition avec une clairance rapide susceptible d'échapper à la détection lors des contrôles antidopage. Cependant, la méthodologie moderne des tests antidopage, y compris le test du rapport testostérone/épitestostérone (T/E) et la spectrométrie de masse de rapport isotopique (IRMS), peut détecter l'administration de testostérone exogène quelle que soit la formulation utilisée. L'Agence mondiale antidopage (AMA) a inscrit la testostérone et tous ses esters sur la Liste des interdictions depuis l'instauration du Code de l'AMA, et les tests actuels du rapport isotopique du carbone peuvent distinguer la testostérone synthétique de la production endogène sur la base de différences subtiles dans le rapport entre les isotopes carbone-13 et carbone-12, résultant du procédé de fabrication synthétique par rapport à la synthèse biologique.

Comparaison avec la testostérone estérifiée

La comparaison avec les préparations de testostérone estérifiées met en évidence à la fois les propriétés uniques et les limites de la testosterone suspension. L'absence d'ester signifie que la testosterone suspension offre le début d'effet thérapeutique le plus rapide (heures contre jours pour les esters à action courte et semaines pour les esters à action prolongée), la clairance la plus rapide de l'organisme, et la plus forte teneur en testostérone active par milligramme de formulation. Toutefois, ces caractéristiques pharmacocinétiques signifient également que la testosterone suspension offre les taux sanguins les moins stables, la durée d'action la plus courte et la fréquence d'injection la plus élevée. Le véhicule aqueux diffère fondamentalement des véhicules huileux utilisés pour les préparations estérifiées : les suspensions aqueuses sont, pour de nombreux patients, moins douloureuses au site d'injection (bien que certains rapportent davantage de douleur en raison d'une irritation locale induite par les cristaux), ne forment pas le même type de dépôt à libération lente que les formulations à base huileuse, et présentent des caractéristiques de mélange et de sédimentation différentes qui exigent une attention particulière pour garantir un dosage précis.

Comparée au propionate de testostérone, l'ester à chaîne la plus courte couramment utilisé, la testosterone suspension offre un début d'action encore plus rapide (pic à 2-6 heures contre 12-36 heures pour le propionate) et une durée plus courte (24-48 heures contre 48-72 heures pour le propionate). La différence dans le moment du pic signifie que la testosterone suspension produit une élévation aiguë plus immédiate et plus marquée, tandis que le propionate offre une libération quelque peu plus soutenue. Pour les applications cliniques nécessitant une élévation rapide de la testostérone, la suspension est supérieure. Pour les applications nécessitant des taux quelque peu plus stables avec des injections moins fréquentes (un jour sur deux plutôt que quotidiennement), le propionate est préféré.

Comparée au cypionate et à l'énanthate de testostérone, les différences sont plus marquées. Ces esters à action prolongée atteignent des taux maximaux à 48-72 heures et maintiennent des taux thérapeutiques pendant une à deux semaines, permettant une injection hebdomadaire ou bihebdomadaire. La contrepartie est un début d'action plus lent, une exposition plus prolongée aux pics supraphysiologiques et une élimination plus lente à l'arrêt du traitement. Pour la thérapie de substitution en testostérone (TRT) courante, le cypionate et l'énanthate sont très largement préférés en raison de l'avantage pratique d'injections moins fréquentes. Comparée à l'undécanoate de testostérone (Nebido/Aveed), la différence est extrême : l'undécanoate ne nécessite une injection que toutes les 10 à 14 semaines, mais requiert plusieurs cycles d'injection pour atteindre l'état d'équilibre, tandis que la suspension procure une élévation de testostérone immédiate mais transitoire à chaque injection.

Effets secondaires et sécurité

Le profil des effets secondaires de la testosterone suspension partage des caractéristiques communes avec toute testostérone exogène, mais présente certaines particularités propres à la formulation. Le pic rapide et prononcé de la testostérone sérique après chaque injection entraîne une conversion correspondante, rapide et prononcée, en estradiol via l'aromatase, qui peut se traduire par des effets transitoires liés aux œstrogènes, notamment rétention d'eau, tension mammaire et changements d'humeur chez les personnes prédisposées. Cependant, la brève durée d'exposition signifie qu'une élévation chronique des œstrogènes est moins probable qu'avec des formulations à action plus prolongée, qui maintiennent des taux de testostérone supraphysiologiques soutenus. Le risque d'érythrocytose est théoriquement moindre avec la testosterone suspension en raison de l'absence d'une exposition supraphysiologique prolongée à la testostérone, bien que cela n'ait pas été confirmé par des études cliniques comparatives. La suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique se produit avec la testosterone suspension comme avec toute testostérone exogène, mais le rétablissement après l'arrêt est plus rapide qu'avec toute formulation estérifiée, survenant généralement en une à deux semaines.

Les effets indésirables propres au site d'injection avec la testosterone suspension incluent douleur, gonflement et, occasionnellement, formation d'abcès stériles. Les particules de testostérone microcristalline peuvent provoquer une inflammation locale induite par les cristaux, analogue au mécanisme de la goutte ou de la pseudo-goutte, entraînant une douleur au site d'injection pouvant persister 24 à 48 heures. Cet effet varie selon la taille des particules, le volume injecté et la réactivité tissulaire individuelle. Certaines préparations aqueuses de testostérone commercialisées à usage vétérinaire contiennent des particules de plus grande taille conçues pour une absorption plus lente, mais ces formulations ont tendance à provoquer davantage d'irritation au site d'injection et ne sont pas destinées à un usage humain. Les réactions allergiques aux excipients du véhicule aqueux (comme la carboxyméthylcellulose sodique ou l'alcool benzylique) sont rares mais possibles.

Données probantes et statut réglementaire

La base de données probantes concernant la testosterone suspension, bien qu'historiquement étendue, est moins solide dans la littérature contemporaine que celle des formulations estérifiées à action prolongée, ce qui reflète son rôle limité dans la pratique clinique actuelle. Les études cliniques fondatrices sur le traitement par la testostérone, menées des années 1930 aux années 1950, ont utilisé la testosterone suspension comme formulation principale et ont établi les preuves fondamentales des effets de la testostérone sur la fonction sexuelle, l'humeur, la composition corporelle, la densité osseuse et l'érythropoïèse. Ces études historiques demeurent des références importantes en pharmacologie des androgènes. Les recherches plus récentes ont employé la testosterone suspension principalement dans des études mécanistiques à court terme portant sur les effets aigus de la testostérone sur des critères physiologiques spécifiques, plutôt que dans des essais d'efficacité ou de sécurité clinique à long terme. Par exemple, la testosterone suspension a été utilisée dans des études de modélisation pharmacocinétique pour caractériser les paramètres de base de l'absorption, de la distribution et de la clairance de la testostérone, sans la variable confondante de la cinétique d'hydrolyse de l'ester.

Le statut réglementaire de la testosterone suspension est cohérent avec celui des autres formulations de testostérone. Elle est approuvée par la FDA pour le traitement de l'hypogonadisme masculin et classée comme substance contrôlée de l'Annexe III aux États-Unis. Les préparations disponibles dans le commerce sont limitées par rapport aux formulations estérifiées, et leur disponibilité varie selon les pays. Certaines pharmacies de préparation magistrale fabriquent des formulations de testosterone suspension sur mesure pour chaque patient. Les noms de marque ont notamment inclus Aquaviron, Histerone et Testosus, bien que beaucoup d'entre eux aient été abandonnés. Le stockage doit se faire à température ambiante contrôlée (20 à 25 degrés Celsius), à l'abri de la lumière et du gel. La congélation peut endommager la structure des particules microcristallines et altérer les caractéristiques de dissolution. La suspension doit être doucement mélangée avant chaque utilisation afin de remettre en suspension les particules déposées, et l'inspection visuelle doit confirmer un aspect uniformément laiteux ou opalescent, sans grumeaux ni agrégats. Les zones transparentes indiquant une sédimentation des particules nécessitent un remélange minutieux avant le prélèvement de la dose. La durée de conservation de la testosterone suspension fabriquée commercialement est généralement de 24 à 36 mois lorsqu'elle est stockée correctement. Les préparations magistrales peuvent avoir des dates limites d'utilisation plus courtes, spécifiées par la pharmacie qui les prépare.