Testosterone Enanthate : Revue scientifique complète

Le testosterone enanthate est un ester synthétique de testostérone produit par l'estérification du groupe 17-bêta hydroxyle avec l'acide heptanoïque (acide énanthique), donnant une chaîne ester aliphatique à sept carbones. Cette modification structurelle convertit la testostérone en un promédicament lipophile qui forme un dépôt suite à une injection intramusculaire dans un véhicule huileux, à partir duquel la testostérone active est libérée sur une période de jours à semaines par hydrolyse enzymatique par des estérases tissulaires. Le composé a la formule moléculaire C26H40O3 et un poids moléculaire de 400,59 g/mol. Environ 70 pour cent de ce poids moléculaire représente le composant actif de testostérone, avec l'ester énanthate représentant les 30 pour cent restants. Le numéro de registre CAS est 315-37-7. Le nom IUPAC systématique est (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-heptanoyloxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one. La pharmacocinétique du testosterone enanthate a été largement caractérisée dans des études cliniques couvrant plusieurs décennies. Après une injection intramusculaire unique dans de l'huile de sésame ou de l'huile de ricin, les concentrations sériques de testostérone augmentent progressivement au cours des 24 à 48 premières heures, atteignant des niveaux pic (Cmax) environ 48 à 72 heures après l'injection. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 4,5 jours selon la notice, bien que les études pharmacocinétiques cliniques rapportent systématiquement des demi-vies effectives de 6 à 8 jours en tenant compte de la libération soutenue depuis le dépôt huileux intramusculaire. Cette discordance survient parce que l'étape limitante dans la pharmacocinétique globale est la lente partition du testosterone estérifié depuis le dépôt huileux vers les fluides tissulaires environnants (la demi-vie d'absorption), plutôt que l'hydrolyse relativement rapide et le clairance métabolique de la testostérone libre une fois libérée. Pour les besoins cliniques pratiques, le testosterone enanthate et le testosterone cypionate ont des profils pharmacocinétiques presque identiques, et les deux formulations peuvent être utilisées de manière interchangeable avec des doses et une fréquence d'injection équivalentes. L'analyse pharmacocinétique détaillée de Behre et Nieschlag à l'Université de Münster a démontré qu'une injection intramusculaire unique de 250 mg de testosterone enanthate produisait des concentrations sériques pics moyennes de testostérone d'environ 1.345 ng/dL à 2 à 3 jours post-injection, diminuant à environ 370 ng/dL au jour 14 et atteignant des niveaux sous-physiologiques (inférieurs à 300 ng/dL) aux jours 16 à 18. Lorsqu'il est administré à l'intervalle clinique européen standard de 250 mg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique à l'état d'équilibre montre des fluctuations pic-creux considérables avec des concentrations pic dépassant systématiquement la plage normale supérieure et des concentrations creux tombant fréquemment en dessous de la plage normale inférieure. Ces données ont fourni la justification pharmacocinétique pour le développement du testosterone undecanoate comme formulation de dépôt à action plus prolongée, et soutiennent également la pratique contemporaine d'injections plus fréquentes à doses plus faibles. Le testosterone enanthate est la formulation injectable de testostérone la plus largement prescrite en Europe, au Royaume-Uni et dans de nombreux pays d'Asie, d'Afrique et d'Amérique du Sud. Il a été synthétisé pour la première fois dans les années 1950 et introduit dans la pratique clinique par Squibb sous le nom de marque Delatestryl. De nombreux noms de marque supplémentaires existent dans le monde entier, notamment Testoviron Depot (Bayer/Schering), Primoteston Depot, Testosteron-Depot Jenapharm, Testobolin et de nombreuses formulations génériques. Les véhicules huileux dominants varient selon le fabricant et la région : l'huile de sésame est utilisée dans la plupart des formulations européennes et asiatiques, tandis que l'huile de ricin est utilisée dans certaines préparations. L'indication clinique principale du testosterone enanthate est la thérapie de remplacement de testostérone pour l'hypogonadisme masculin, identique à celle du testosterone cypionate. Les directives de l'Association Européenne d'Urologie (EAU) et de l'Académie Européenne d'Andrologie (EAA) recommandent le testosterone enanthate à 250 mg toutes les 2 à 3 semaines, ou 125 mg toutes les 1 à 2 semaines, comme dosage de remplacement standard pour les hommes hypogonadaux. L'objectif thérapeutique est de maintenir la testostérone totale sérique dans la plage de référence d'environ 12 à 35 nmol/L (346 à 1.010 ng/dL) au point de mesure à mi-cycle. Les niveaux creux devraient idéalement rester au-dessus de 12 nmol/L (346 ng/dL) pour assurer une couverture thérapeutique continue. Au-delà de l'hypogonadisme, le testosterone enanthate a été étudié dans plusieurs contextes cliniques supplémentaires. L'une des applications les plus largement étudiées est la contraception hormonale masculine. L'Organisation mondiale de la santé a mené deux essais multicentres historiques dans les années 1990 évaluant des injections intramusculaires hebdomadaires de 200 mg de testosterone enanthate comme seul agent contraceptif chez des hommes eugonadaux sains. L'étude parrainée par l'OMS publiée en 1990 a recruté 271 hommes et a démontré que le testosterone enanthate supprimait la spermatogenèse jusqu'à l'azoospermie (nombre de spermatozoïdes nul) chez environ 65 pour cent des participants, avec un taux de grossesse global de seulement 0,8 pour 100 personnes-années d'exposition pendant la phase d'efficacité. Le testosterone enanthate a également été étudié pour ses effets sur la composition corporelle, la masse musculaire et les performances physiques. L'étude séminale de Bhasin et ses collègues, publiée dans le New England Journal of Medicine en 1996, a examiné les effets de 600 mg de testosterone enanthate par semaine (une dose supraphysiologique) chez des hommes eugonadaux sains, avec et sans exercice de résistance. Cet essai randomisé contrôlé par placebo a démontré que la testostérone supraphysiologique produisait des augmentations significatives de la masse sans graisse (environ 6,1 kg) et de la taille musculaire même sans exercice, et que la combinaison de testostérone et d'exercice produisait des effets additifs. La comparaison du testosterone enanthate avec le testosterone cypionate révèle des différences pharmacologiques cliniquement significatives minimales. L'ester cypionate possède un carbone supplémentaire dans sa chaîne ester (acide cyclopentylpropanoïque versus acide heptanoïque), résultant en un poids moléculaire légèrement plus élevé (412,61 versus 400,59 g/mol) et une demi-vie modestement plus longue (environ 8 versus 7 jours). Ces différences sont suffisamment petites pour être cliniquement insignifiantes, et les deux esters sont considérés comme thérapeutiquement interchangeables par les principales sociétés d'endocrinologie. Le profil d'effets secondaires du testosterone enanthate est essentiellement identique à celui du testosterone cypionate et reflète la pharmacologie générale de la testostérone exogène plutôt que des propriétés spécifiques à l'ester. L'érythrocytose reste l'effet indésirable cliniquement le plus conséquent, survenant chez environ 5 à 15 pour cent des patients aux doses standard de TRT, avec un risque augmentant à des doses plus élevées et chez les patients plus âgés. La fluctuation hormonale associée aux schémas d'injection bi-hebdomadaires ou tri-hebdomadaires peut produire une variation cyclique des symptômes incluant des sautes d'humeur, des fluctuations d'énergie et des changements de libido synchronisés avec le cycle d'injection. La base de données probantes pour le testosterone enanthate en pratique clinique est soutenue par des décennies de recherche clinique. L'Étude Européenne sur le Vieillissement Masculin (EMAS), une étude de cohorte prospective de plus de 3.000 hommes dans huit centres européens, a fourni des données épidémiologiques critiques sur la relation entre la diminution des niveaux de testostérone et les symptômes liés à l'âge. Le testosterone enanthate est classé comme substance contrôlée dans la plupart des juridictions. Aux États-Unis, c'est une substance contrôlée de Liste III. Au Royaume-Uni, il est classé comme médicament de Classe C en vertu de la Loi sur l'abus de drogues de 1971, bien que la possession personnelle ne soit pas illégale. Les réglementations européennes varient selon le pays. Le médicament est disponible en concentrations de 250 mg/mL dans la plupart des marchés, généralement en ampoules de 1 mL (à usage unique) ou en flacons multidoses. Le stockage doit être à température ambiante contrôlée (15 à 25 degrés Celsius), protégé de la lumière.