Résumé
Une revue scientifique approfondie du sémaglutide, l'agoniste du récepteur GLP-1 commercialisé sous les noms Ozempic et Wegovy, couvrant sa découverte, sa structure moléculaire, son mécanisme d'action, les résultats des essais cliniques pivots, les bénéfices cardiovasculaires et l'historique réglementaire.
Le sémaglutide est un agoniste à longue durée d'action du récepteur GLP-1 qui a fondamentalement transformé le paysage thérapeutique du diabète mellitus de type 2 et de l'obésité. Développé par Novo Nordisk, il a reçu l'approbation de la FDA en décembre 2017 sous la marque Ozempic pour le contrôle glycémique dans le diabète de type 2, en juin 2021 sous la marque Wegovy pour la gestion du poids, et en septembre 2019 la formulation orale Rybelsus a été approuvée comme premier agoniste oral du récepteur GLP-1.
La molécule a 94 % d'homologie avec le GLP-1 humain natif et incorpore trois modifications clés : substitution d'Aib en position 8 (résistance à la DPP-4), substitution Lys34→Arg, et conjugaison d'une chaîne d'acide gras diacide en C-18 via un lieur sur Lys26 pour la liaison à l'albumine, prolongeant la demi-vie à ~165 heures (7 jours), permettant une administration hebdomadaire.
Le mécanisme d'action est médié par le récepteur GLP-1 (GPCR de classe B) : sécrétion d'insuline dépendante du glucose, suppression du glucagon, ralentissement de la vidange gastrique et réduction de l'appétit via le SNC.
Le programme SUSTAIN (>8 000 patients) a confirmé la supériorité sur les comparateurs en réduction de l'HbA1c. SUSTAIN-6 a montré une réduction de 26 % du risque de MACE (HR 0,74 ; IC 95 % 0,58–0,95). Programme STEP : STEP 1 — perte de poids de 14,9 % vs 2,4 % avec placebo ; 50,5 % ont atteint ≥15 % de réduction. Essai SELECT (17 604 patients) — réduction de 20 % des MACE chez les patients en surpoids/obèses sans diabète.
Profil de sécurité : nausées (20–44 %), vomissements (5–25 %), diarrhée (10–30 %), constipation (5–24 %) ; tous dose-dépendants et transitoires.
