Qu'est-ce que le MOTS-c ?

Le MOTS-c, dont le nom signifie Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S ribosomal RNA type-c, est un peptide de 16 acides aminés dont la séquence est MRWQEMGYIFYPRKLR, codé au sein du gène de l'ARNr 12S de l'ADN mitochondrial. Il a été décrit pour la première fois en 2015 par une équipe de recherche de l'Université de Californie du Sud dirigée par le Dr Changhan David Lee et le Dr Pinchas Cohen, qui l'ont identifié comme une molécule de signalisation conservée au cours de l'évolution et dotée d'effets métaboliques profonds. La découverte du MOTS-c a fait date car elle a démontré que le génome mitochondrial, longtemps considéré comme codant uniquement 13 protéines structurales pour la phosphorylation oxydative ainsi que des ARN ribosomiques et de transfert, code en réalité de petits peptides bioactifs capables de réguler la physiologie systémique.

Famille des peptides dérivés des mitochondries

Le MOTS-c appartient à la famille des peptides dérivés des mitochondries, partageant cette classification avec l'humanine et les SHLP1-6 (small humanin-like peptides). Cependant, le MOTS-c est unique en ce qu'il est codé par le gène de l'ARNr 12S plutôt que par le gène de l'ARNr 16S qui code l'humanine. Il s'agit également du premier peptide codé par les mitochondries dont on a montré qu'il transloque vers le noyau lors d'un stress métabolique, où il régule directement l'expression génique. Cette translocation nucléaire, décrite dans une étude de Kim et ses collègues publiée en 2018, représente une nouvelle forme de communication rétrograde mitochondrie-noyau et a considérablement élargi notre compréhension de la manière dont les mitochondries influencent le destin cellulaire.

Mécanisme d'action et mimétisme de l'exercice

Le mécanisme d'action primaire du MOTS-c repose sur l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP, connue sous le nom d'AMPK, qui fonctionne comme le capteur métabolique maître et le régulateur de l'homéostasie énergétique cellulaire. Lorsque le MOTS-c active l'AMPK, cela déclenche une cascade d'effets métaboliques comprenant une augmentation de la captation du glucose par les cellules, une oxydation des graisses et un métabolisme lipidique améliorés, une stimulation de la biogenèse mitochondriale via la régulation positive de PGC-1alpha et TFAM, une promotion de l'autophagie pour le nettoyage et le renouvellement cellulaires, et une réduction de la signalisation inflammatoire. Dans des cellules cultivées, le traitement par MOTS-c modifie le profil des métabolites en l'espace de 4 heures, avec des changements cohérents avec une régulation du cycle du folate, un effet également observé avec d'autres activateurs de l'AMPK tels que la metformine, médicament antidiabétique.

La caractéristique la plus frappante du MOTS-c est peut-être sa fonction de mimétique de l'exercice. L'exercice lui-même induit l'expression du MOTS-c dans les cellules musculaires, avec des niveaux augmentant de près de 12 fois dans le muscle squelettique de souris après une activité physique, et des niveaux plasmatiques augmentant d'environ 50 pour cent pendant et après l'exercice. Administré de manière exogène, le MOTS-c reproduit bon nombre des bénéfices physiologiques de l'exercice. Chez des souris âgées, équivalentes à 65 ans ou plus en années humaines, le traitement par MOTS-c a doublé la capacité de course et a permis aux souris âgées traitées de surpasser leurs homologues d'âge moyen non traitées. Les souris traitées ont montré une force de préhension améliorée, une longueur de foulée accrue et un équilibre amélioré lors des tests de performance. Même les souris nourries avec un régime riche en graisses ont montré une amélioration physique notable, avec une prise de poids moindre, lorsqu'elles recevaient du MOTS-c. Ces résultats sont particulièrement significatifs car les interventions tardives dans la vie sont plus facilement transposables que les traitements à vie.

Effets métaboliques

Les effets métaboliques du MOTS-c vont bien au-delà du mimétisme de l'exercice. Le peptide prévient la prise de poids et réduit le poids corporel dans les modèles d'obésité induite par l'alimentation sans affecter la prise alimentaire. Il augmente à la place la dépense énergétique grâce à une thermogenèse accrue et une utilisation accrue des glucides. Dans le foie, le MOTS-c réduit l'accumulation de lipides en diminuant le stress mitochondrial et en favorisant la bêta-oxydation des acides gras. Le traitement inverse la résistance à l'insuline induite par un régime riche en graisses chez la souris, améliore la tolérance au glucose et restaure la sensibilité à l'insuline, avec des effets comparables à ceux d'une intervention par l'exercice. Dans des fibroblastes humains sénescents, le MOTS-c renforce la bêta-oxydation et la respiration mitochondriale, indiquant qu'il peut restaurer la fonction métabolique même dans des cellules âgées.

Effets osseux et cardiovasculaires

Le MOTS-c présente des effets significatifs sur la santé musculosquelettique au-delà de la performance physique. Dans des recherches sur le métabolisme osseux, des souris traitées avec 5 mg par kg et par jour de MOTS-c par injection intrapéritonéale pendant 12 semaines ont montré une réduction de la perte osseuse via l'inhibition de la formation des ostéoclastes, par le biais d'une suppression de RANKL médiée par l'AMPK, principal médiateur de la différenciation des ostéoclastes. En culture cellulaire primaire, le MOTS-c induit l'ostéogenèse et la minéralisation dans les cellules stromales de la moelle osseuse via l'activation des voies de signalisation FOXF1 et TGF-beta, suggérant un potentiel pour la réparation et le renforcement osseux. Le peptide pourrait également favoriser la synthèse de collagène de type I via la voie TGF-beta/Smad.

Des effets protecteurs cardiovasculaires ont été documentés dans plusieurs modèles. Le MOTS-c améliore la fonction endothéliale, réduit les facteurs de risque d'athérosclérose, protège contre les lésions d'ischémie-reperfusion, inhibe la calcification vasculaire et atténue le remodelage myocardique. Une étude de 2024 a démontré que le traitement par MOTS-c produit des effets antiallodyniques, soulageant la douleur causée par des stimuli non nociceptifs dans des conditions inflammatoires, et a significativement amélioré les facteurs et réponses inflammatoires dans les tissus affectés.

Effets immunitaires et neuroprotecteurs

Les effets immunostimulants du MOTS-c sont notables. Dans un modèle d'infection bactérienne, le MOTS-c administré 2 heures après l'infection a amélioré la survie de 50 à 100 pour cent. Les souris traitées ont montré des charges bactériennes réduites, des réponses cytokiniques proinflammatoires atténuées et une capacité bactéricide accrue des macrophages, mise en évidence par une expression accrue du récepteur de reconnaissance de motifs dectine-1.

Le MOTS-c présente également des propriétés neuroprotectrices, protégeant contre les troubles de la mémoire induits par l'amyloïde-bêta-42 et le lipopolysaccharide lors de tests cognitifs chez la souris. Cependant, comme le MOTS-c ne franchit pas efficacement la barrière hémato-encéphalique, les bénéfices cognitifs n'ont été observés que lorsque le peptide était administré de façon centrale par injection intracérébroventriculaire, ce qui représente une limitation pour les applications neurologiques translationnelles.

Déclin lié à l'âge

Les niveaux endogènes de MOTS-c diminuent avec l'âge, et cette diminution est corrélée à une détérioration de la santé métabolique, de la performance physique et de la fonction tissulaire. La réduction du MOTS-c liée à l'âge suit en parallèle le déclin plus large de la fonction mitochondriale qui est une caractéristique du vieillissement, suggérant que l'épuisement du MOTS-c pourrait contribuer à la dysfonction métabolique liée à l'âge.

État de la recherche clinique

L'état de la recherche clinique sur le MOTS-c en est encore à un stade précoce. Le peptide lui-même n'a pas été testé dans des essais cliniques chez l'humain en tant qu'agent thérapeutique. La seule preuve clinique chez l'humain provient d'un essai de phase 1a/1b du CB4211, un analogue du MOTS-c développé pour une application clinique, qui a été testé chez des volontaires sains et un sous-groupe atteint de stéatose hépatique non alcoolique. L'analogue CB4211 s'est révélé sûr dans des études à court terme, bien que des réactions persistantes au site d'injection aient été fréquentes. Le profil de sécurité du MOTS-c exogène n'a pas été établi chez l'humain, et ses interactions potentielles avec des médicaments ciblant l'AMPK, tels que la metformine, n'ont pas été évaluées en profondeur. Malgré ces limitations, l'étendue et la cohérence des preuves précliniques positionnent le MOTS-c comme l'un des candidats peptidiques les plus prometteurs pour des applications en santé métabolique et longévité.