Résumé
Une revue scientifique approfondie de MK-677 (Ibutamoréne), le sécrétagogue de l'hormone de croissance actif par voie orale et agoniste du récepteur de la ghréline (GHS-R1a), couvrant le mécanisme d'action, les données cliniques sur la composition corporelle, la DMO, la qualité du sommeil, la pharmacocinétique, le profil d'effets secondaires et le statut réglementaire.
MK-677 (Ibutamoréne) est un sécrétagogue de GH actif par voie orale, non peptidique, mimétique de la ghréline sur le récepteur GHS-R1a. Développé par Merck Research Laboratories au milieu des années 1990. Particularité distinctive : administration orale au lieu d'injections (GHRP-6, GHRP-2, hexaréline, ipamoréline).
## Mécanisme d'action
Liaison au GHS-R1a (GPCR classe Gq/11) → activation de la PLC-β → IP3 (libération de Ca²⁺ du RE) + DAG (PKC) → exocytose des granules sécrétoires de GH des somatotropes. En outre : activation des neurones GHRH + suppression de la somatostatine dans l'hypothalamus → amplification du profil pulsatile de GH. Expression du GHS-R1a : hypophyse, hypothalamus, hippocampe, aire tegmentale ventrale → effets orexigènes, gastro-intestinaux et comportementaux.
## Effets sur la GH et l'IGF-1
MK-677 25 mg/j : élévation de GH de 3 à 5 fois ; IGF-1 +40–50 % (niveaux d'adultes jeunes chez les personnes âgées) ; IGFBP-3 ↑ ; efficacité maintenue jusqu'à 2 ans sans tachyphylaxie.
## Composition corporelle
Nass et al. (2008, Ann Intern Med) : 65 personnes âgées (60–81 ans), 12 mois, 25 mg/j. Poids +2,7 kg ; masse maigre ↑ ~1,1 kg. Murphy (1998) : protection contre le catabolisme azoté lors de restriction calorique.
## Qualité du sommeil
Copinschi et al. (1997) : +50 % stade IV (sommeil à ondes lentes) ; +20 % sommeil REM ; meilleure qualité subjective du sommeil.
## DMO
Augmentation des marqueurs de formation osseuse (ostéocalcine, phosphatase alcaline). Données de densité osseuse : significativité non atteinte à 12 mois ; à 18 mois chez les femmes postménopausées — augmentation significative de la DMO de la hanche.
## Pharmacocinétique
Tmax 1–2 h ; biodisponibilité ~60 % ; T½ 4–6 h ; T½ biologique ~24 h (dosage quotidien). Métabolisme par CYP3A4. Les aliments n'affectent pas l'absorption.
## Effets secondaires
Augmentation de l'appétit (40–60 %) ; œdème périphérique/rétention d'eau (10–20 %) ; myalgies/raideur articulaire (5–15 %) ; paresthésies aux extrémités ; légère augmentation de la glycémie à jeun et résistance à l'insuline.
## Statut réglementaire
Composé en cours d'investigation ; non approuvé par la FDA/EMA. AMA : interdit comme sécrétagogue de GH (section S2.3). Zone grise réglementaire dans la plupart des juridictions.