Résumé
Une analyse comparative de la kisspeptine-10 et du PT-141 en tant que peptides de santé sexuelle, examinant leurs mécanismes fondamentalement différents, leurs cibles réceptorielles, leurs voies hormonales versus neurologiques, leur statut de développement clinique et leurs rôles complémentaires dans la recherche sur la fonction reproductive et sexuelle.
La kisspeptine-10 et le PT-141 (bremelanotide) influencent tous deux la santé sexuelle par des mécanismes du système nerveux central, mais leurs voies, leurs cibles réceptorielles et leurs effets physiologiques sont fondamentalement distincts.
La kisspeptine-10 exerce ses effets en se liant à KISS1R (GPR54) sur les neurones hypothalamiques à GnRH, stimulant la libération pulsatile de GnRH qui conduit la sécrétion de LH et FSH par l'hypophyse antérieure. Cela positionne la kisspeptine-10 comme un régulateur en amont de l'ensemble de l'axe hormonal reproducteur. Le PT-141, par contraste, contourne complètement l'axe hormonal reproducteur. Il agit sur MC3R et MC4R dans l'hypothalamus pour stimuler directement les voies dopaminergiques dans les circuits de récompense et de motivation, produisant le désir sexuel et l'excitation sans modifier de manière significative les niveaux de gonadotrophines ou de stéroïdes sexuels.
La pharmacologie des récepteurs de ces deux peptides ne pourrait pas être plus différente. KISS1R est un GPCR couplé à Gq qui signalise par la phospholipase C, IP3 et le calcium intracellulaire pour dépolariser les neurones de GnRH. Les récepteurs de mélanocortine ciblés par PT-141 (MC3R et MC4R) sont des GPCR couplés à Gs qui signalisent principalement par l'adénylate cyclase, l'AMPc et la PKA.
D'un point de vue hormonal, les composés produisent des patterns opposés. L'administration de kisspeptine-10 produit des augmentations robustes et dose-dépendantes de LH circulante, FSH, testostérone (chez les hommes) et estradiol (chez les femmes). Le PT-141 ne produit pas de changements cliniquement significatifs des niveaux d'hormones reproductives.
Les trajectoires de développement clinique de ces composés reflètent leurs différents mécanismes. Le PT-141 a complété le développement pharmaceutique complet et a reçu l'approbation de la FDA en 2019 en tant que Vyleesi pour le HSDD chez les femmes préménopausées. La kisspeptine est à un stade plus précoce du développement clinique.
Les profils d'effets secondaires diffèrent nettement. L'effet secondaire principal du PT-141 est les nausées (environ 40 pour cent d'incidence), avec des bouffées vasomotrices, des maux de tête et une élévation transitoire de la pression artérielle. La kisspeptine-10 dans les études cliniques a été remarquablement bien tolérée sans événements indésirables graves.
Les implications thérapeutiques diffèrent également. Le PT-141 aborde la dysfonction de la phase du désir par une amélioration directe de l'excitation centrale, étant le plus pertinent pour les conditions où le désir est altéré malgré un statut hormonal adéquat. La kisspeptine-10 et ses fragments à action plus prolongée abordent les conditions où l'axe hormonal reproducteur lui-même est dysfonctionnel, comme l'hypogonadisme hypogonadotrope, l'aménorrhée hypothalamique et l'infertilité associée à une pulsatilité de GnRH altérée.
