Qu'est-ce que l'IGF-1 LR3 ? Vue d'ensemble scientifique complète

L'IGF-1 LR3, formellement connu sous le nom de Long R3 Insulin-like Growth Factor-1, est un analogue synthétique du facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 humain, conçu pour une puissance biologique accrue et une durée d'action prolongée. Le peptide a été développé pour surmonter les principales limitations de l'IGF-1 natif dans les contextes de recherche, à savoir sa dégradation rapide dans le sérum et sa forte liaison aux protéines de liaison à l'IGF qui séquestrent le peptide et limitent sa biodisponibilité. Grâce à deux modifications structurelles spécifiques, l'IGF-1 LR3 atteint une liaison considérablement réduite aux protéines de liaison à l'IGF tout en conservant une activité agoniste complète au niveau du récepteur IGF-1, ce qui en fait l'un des peptides anabolisants les plus puissants disponibles à des fins de recherche. Le développement de l'IGF-1 LR3 a émergé d'études systématiques de relation structure-activité sur la molécule d'IGF-1 menées à la fin des années 1980 et au début des années 1990, notamment par Francis et ses collaborateurs. L'IGF-1 natif est un polypeptide monocaténaire de 70 acides aminés avec trois ponts disulfure intramoléculaires qui adopte un repliement similaire à la pro-insuline. Les chercheurs ont reconnu que l'interaction entre l'IGF-1 et ses six protéines de liaison connues, IGFBP-1 à IGFBP-6, limitait considérablement le peptide libre disponible pour activer le récepteur IGF-1. La solution impliquait deux modifications de la séquence native. La première modification est une substitution d'arginine en position 3, remplaçant le résidu d'acide glutamique natif. Ce changement d'acide aminé unique perturbe l'interface de liaison avec les IGFBP, réduisant l'affinité de liaison de 100 à 1000 fois par rapport à l'IGF-1 natif. La deuxième modification est une extension de 13 acides aminés ajoutée à l'extrémité N-terminale du peptide, qui réduit davantage la liaison aux IGFBP et confère une résistance supplémentaire aux protéases. Ensemble, ces changements produisent un peptide de 83 acides aminés avec un poids moléculaire d'environ 9,2 kilodaltons qui circule principalement sous forme libre, non liée. Les conséquences pharmacocinétiques de ces modifications structurelles sont substantielles. L'IGF-1 natif a une demi-vie circulante d'environ 12 à 15 minutes lorsqu'il est libre, bien que sa demi-vie effective soit prolongée à 12 à 15 heures lorsqu'il est en complexe avec l'IGFBP-3 et la sous-unité labile aux acides. L'IGF-1 LR3, parce qu'il échappe à la séquestration par les IGFBP, maintient une demi-vie fonctionnelle de 20 à 30 heures en tant que peptide libre en circulation. Cela signifie qu'une fraction beaucoup plus grande de l'IGF-1 LR3 administré est disponible pour interagir avec le récepteur IGF-1 à tout moment donné par rapport à une dose équivalente d'IGF-1 natif. Le résultat pratique est que l'IGF-1 LR3 est estimé être deux à trois fois plus puissant que l'IGF-1 natif pour stimuler les réponses biologiques médiées par les récepteurs. Le mécanisme d'action de l'IGF-1 LR3 est centré sur sa liaison au récepteur IGF-1, un récepteur transmembranaire à tyrosine kinase exprimé sur pratiquement tous les types cellulaires. Lors de la liaison du ligand, le récepteur IGF-1 subit une autophosphorylation et active plusieurs cascades de signalisation intracellulaire majeures. La voie PI3K-Akt-mTOR est le principal médiateur des effets anabolisants de l'IGF-1 LR3, entraînant une augmentation de la synthèse protéique par l'activation dépendante de mTOR de la p70S6 kinase et du 4E-BP1, tout en supprimant simultanément la dégradation protéique par inhibition du système ubiquitine-protéasome et des voies d'autophagie. La voie MAPK/ERK médie les effets mitogènes et prolifératifs de l'IGF-1 LR3, favorisant la division cellulaire et la croissance tissulaire. De plus, l'activation d'Akt produit de puissants effets anti-apoptotiques en phosphorylant et inactivant des protéines pro-apoptotiques incluant Bad et la caspase-9, favorisant la survie cellulaire dans des conditions de stress. Un aspect particulièrement important de l'activité biologique de l'IGF-1 LR3 est sa capacité à promouvoir à la fois l'hypertrophie et l'hyperplasie. L'hypertrophie, l'élargissement des cellules existantes, est principalement entraînée par l'augmentation dépendante de mTOR de la synthèse protéique dans les fibres musculaires matures. L'hyperplasie, la formation de cellules entièrement nouvelles, résulte de la stimulation mitogène des cellules satellites et des myoblastes, conduisant à leur prolifération et leur fusion ultérieure en nouvelles fibres musculaires. Ce mécanisme dual distingue l'IGF-1 LR3 de nombreux autres agents anabolisants et est censé contribuer à la nature soutenue des gains musculaires observés dans les contextes de recherche. La contribution relative de l'hypertrophie par rapport à l'hyperplasie varie en fonction de la dose, de la durée et du contexte tissulaire spécifique. Les résultats de recherche avec l'IGF-1 LR3 ont démontré de puissants effets anabolisants dans de multiples systèmes expérimentaux. Dans des études de culture cellulaire utilisant des myoblastes de rat, l'IGF-1 LR3 a stimulé la synthèse protéique plus efficacement que l'IGF-1 natif tout en atténuant simultanément la dégradation protéique. Des études in vivo ont montré que les analogues d'IGF-1 avec une liaison réduite aux IGFBP, y compris LR3, augmentent la croissance somatique indépendamment des niveaux sériques d'IGF-1, confirmant leur activité anabolisante directe. Au-delà du muscle, l'IGF-1 LR3 favorise la prolifération et la différenciation dans les fibroblastes, les ostéoblastes et divers autres types cellulaires à des concentrations inférieures à celles requises pour l'insuline ou l'IGF-1 natif pour obtenir des effets comparables. Ces résultats ont fait de l'IGF-1 LR3 un outil standard en ingénierie tissulaire, en recherche de médecine régénérative et dans des applications de culture cellulaire où une stimulation robuste de la croissance est nécessaire. Le statut clinique et réglementaire de l'IGF-1 LR3 reste fermement dans le domaine de la recherche. Contrairement à l'IGF-1 natif, approuvé par la FDA sous le nom de mécasermine pour le traitement de la déficience grave primaire en IGF-1 chez les enfants, l'IGF-1 LR3 n'a pas entamé d'essais cliniques formels et n'est approuvé pour aucun usage thérapeutique. Il est classé comme réactif de recherche et est largement disponible pour les investigations en laboratoire. Son utilisation est interdite par l'Agence mondiale antidopage dans la catégorie des facteurs de croissance. Les considérations de sécurité pour l'IGF-1 LR3 sont principalement extrapolées à partir de la connaissance de la biologie de l'IGF-1 et des observations précliniques. La préoccupation la plus immédiate est l'hypoglycémie, qui résulte de la réactivité croisée du peptide avec le récepteur à l'insuline et de ses effets directs sur la captation du glucose. Parce que l'IGF-1 LR3 circule principalement sous forme libre sans l'effet tampon de la liaison aux IGFBP, les épisodes hypoglycémiques peuvent être plus aigus et imprévisibles qu'avec l'IGF-1 natif. D'autres préoccupations incluent une organomégalie potentielle due à une stimulation chronique de la prolifération cellulaire dans les tissus non cibles, un risque théorique de cancer dû à une signalisation antiapoptotique et mitogène soutenue dans des cellules pouvant héberger des mutations oncogènes, et des effets cardiovasculaires dus à la croissance tissulaire dans le muscle lisse cardiaque et vasculaire. Les données de sécurité à long terme dans toute espèce sont limitées, et les puissantes propriétés favorisant la croissance du composé justifient une surveillance attentive dans toute application de recherche.