Qu'est-ce que la Follistatine ?

La follistatine est une glycoprotéine autocrine naturelle codée par le gène FST chez l'homme. Elle a été découverte pour la première fois en 1987 par isolement à partir du liquide folliculaire bovin et porcin, où les chercheurs l'ont identifiée pour sa capacité à inhiber la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante par l'hypophyse antérieure. Cette fonction initiale lui a valu sa première désignation de protéine suppressive de la FSH. La protéine est exprimée dans presque tous les tissus des animaux supérieurs, avec des concentrations particulièrement élevées dans l'ovaire, la peau et les cellules folliculo-stellaires de l'hypophyse antérieure. Le foie contribue également de façon significative aux taux circulants de follistatine, son expression hépatique étant régulée par le glucagon, qui augmente la production via la signalisation par l'AMPc dans les hépatocytes, et par l'insuline, qui la supprime.

Structure moléculaire et isoformes

La structure moléculaire de la follistatine est celle d'une glycoprotéine riche en cystéine comportant plusieurs domaines fonctionnels. La protéine existe sous plusieurs isoformes générées par épissage alternatif de l'ARNm. Les principales isoformes d'intérêt pour la recherche comprennent FS-344, la forme circulante de pleine longueur composée de 344 acides aminés ; FS-315, une variante plus courte de 315 acides aminés issue du traitement protéolytique de FS-344 ; et FS-288, l'isoforme liée aux tissus de 288 acides aminés, présentant une affinité particulièrement élevée pour les protéoglycanes d'héparane sulfate à la surface cellulaire. Le domaine N-terminal de la follistatine est essentiel à son activité biologique, car il contient l'interface de liaison qui interagit avec les sites de liaison du récepteur de type I sur des ligands cibles tels que la myostatine. Chaque isoforme présente des profils de distribution tissulaire et des puissances biologiques distincts, FS-344 étant la forme prédominante utilisée en recherche en raison de sa circulation systémique et de sa large disponibilité tissulaire.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la follistatine repose sur son rôle d'agent bio-neutralisant puissant pour les membres de la superfamille du facteur de croissance transformant bêta. La follistatine se lie à ces ligands avec une haute affinité de manière quasiment irréversible, empêchant leur interaction avec les récepteurs cellulaires et bloquant ainsi la signalisation en aval. Les cibles les plus importantes de l'inhibition par la follistatine comprennent la myostatine, également connue sous le nom de facteur de croissance et de différenciation 8, principal régulateur négatif de la masse musculaire squelettique, ainsi que les activines, qui régulent divers processus, notamment la fonction reproductive, l'inflammation et le métabolisme du glucose. La follistatine se lie également aux protéines morphogénétiques osseuses et à d'autres facteurs de croissance et de différenciation, bien qu'avec des affinités variables. Lorsque la follistatine se lie à la myostatine, elle empêche cette dernière d'engager le récepteur de l'activine de type IIB à la surface des cellules musculaires. Cela supprime effectivement le signal de frein sur la croissance musculaire, permettant à la voie de synthèse protéique médiée par mTOR et à la prolifération des cellules satellites de se poursuivre sans restriction.

Recherche sur la croissance musculaire

La recherche sur les effets de la follistatine sur la croissance musculaire a produit certains des résultats les plus spectaculaires dans le domaine de la biologie musculaire. La découverte fondatrice selon laquelle les souris knock-out pour la myostatine présentaient environ le double de la masse musculaire normale a établi la base théorique de la follistatine en tant qu'agent de développement musculaire. Des expériences ultérieures ont démontré que la surexpression de la follistatine chez la souris par thérapie génique produisait des augmentations comparables, voire supérieures, de la masse musculaire, certaines études rapportant des augmentations de 100 à 200 % du tissu musculaire squelettique. Une étude marquante de 2009 menée chez des primates macaques a confirmé que l'administration de follistatine par vecteur viral pouvait augmenter la masse musculaire et la force dans un modèle de primate, fournissant une preuve cruciale de sa transposabilité potentielle à l'homme. Plus récemment, ACE-083, une protéine de fusion à base de follistatine développée pour un usage clinique, a démontré une croissance musculaire et une production de force accrues chez des souris de type sauvage ainsi que dans des modèles de la maladie de Charcot-Marie-Tooth et de la dystrophie musculaire de Duchenne, avec l'avantage notable de produire des effets localisés plutôt que systémiques.

Effets métaboliques

Au-delà du muscle squelettique, la recherche sur la follistatine a révélé d'importants effets métaboliques. Des études ont montré que l'augmentation de la masse musculaire induite par la follistatine améliore l'élimination du glucose et la sensibilité à l'insuline en élargissant le réservoir métabolique de captation du glucose. Dans la recherche pancréatique, la surexpression de la follistatine a amélioré la masse des cellules bêta, le contrôle glycémique et les symptômes du diabète dans des modèles animaux. Une exposition à court terme à la follistatine a réduit la sécrétion de glucagon par les îlots pancréatiques, tandis qu'une exposition à long terme a favorisé la prolifération et la survie des cellules bêta via des mécanismes anti-apoptotiques.

Développement clinique

Le développement clinique de la follistatine a principalement progressé par le biais d'approches de thérapie génique. AAV1-FS344, un vecteur viral adéno-associé exprimant la follistatine, est entré en essais cliniques de phase 1 et de phase 2 pour la dystrophie musculaire de Becker et la dystrophie musculaire de Duchenne. Les premiers résultats ont montré des améliorations de la fonction musculaire et des performances au test de marche de six minutes. Des travaux précliniques supplémentaires ont exploré la thérapie génique par follistatine pour la sarcopénie, la cachexie, l'inflammation liée à l'obésité et l'arthrose post-traumatique. Cependant, la protéine follistatine recombinante elle-même n'a pas atteint le stade d'un usage clinique approuvé, en raison des difficultés liées à la stabilité de la protéine, à son administration et à la complexité de la modulation systémique de la superfamille du TGF-bêta.

Profil de sécurité

Le profil de sécurité de la follistatine dans les études précliniques a généralement été favorable. La protéine de fusion follistatine ACE-083 n'a produit aucune perturbation endocrinienne systémique ni effet hors cible dans les études chez la souris. Les approches de thérapie génique utilisant l'AAV-follistatine à diverses doses ont montré des gains musculaires et des améliorations métaboliques sans événements indésirables rapportés. Cependant, des préoccupations théoriques existent quant aux conséquences d'une inhibition étendue de la signalisation de la superfamille du TGF-bêta, notamment des effets potentiels sur la fonction reproductive par la perturbation des activines, une altération du métabolisme osseux par la modulation des BMP, et des conséquences à long terme inconnues d'un blocage soutenu de la myostatine. Les produits de follistatine-344 sont actuellement réservés à un usage de recherche en laboratoire, et les données complètes de sécurité chez l'homme issues de grands essais cliniques restent limitées. Le composé est interdit par l'Agence mondiale antidopage dans la catégorie S4.2 couvrant les inhibiteurs de la myostatine.