Résumé
Un examen approfondi de l'epithalon (épitalon), le tétrapeptide synthétique développé par Vladimir Khavinson qui active la télomérase pour allonger les télomères, restaure la production de mélatonine par la glande pinéale et prolonge la durée de vie dans des modèles précliniques.
L'epithalon, également désigné épitalon ou épithalon, est un tétrapeptide synthétique avec la séquence d'acides aminés Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG). Il a été développé par le Professeur Vladimir Khavinson à l'Institut de Biorégulation et de Gérontologie de Saint-Pétersbourg en Russie, où il a été conçu pour reproduire l'activité biologique de l'épithalamine, un extrait polypeptidique isolé de la glande pinéale. Le programme de recherche qui a donné naissance à l'epithalon couvre plus de 35 ans, débutant à la fin des années 1980 avec le travail pionnier de Khavinson sur les biorégulateurs peptidiques et leurs effets sur le vieillissement.
La simplicité structurale de l'epithalon dément son activité biologique remarquablement large. Avec seulement quatre acides aminés et un poids moléculaire d'environ 390 daltons, c'est l'un des plus petits peptides bioactifs étudiés en gérontologie. Sa petite taille confère des caractéristiques de stabilité favorables, car il manque des résidus cystéine et méthionine sujets à l'oxydation qui compromettent de nombreux peptides plus grands. Le tétrapeptide a été synthétisé pour capturer l'activité biologique essentielle de l'extrait d'épithalamine beaucoup plus grand, tout en offrant une cohérence, une pureté et une stabilité au stockage supérieures pour les applications de recherche.
Le mécanisme d'action primaire de l'epithalon est centré sur l'activation de la télomérase, l'enzyme ribonucléoprotéique responsable du maintien et de l'allongement des télomères aux extrémités des chromosomes. Les télomères sont des séquences nucléotidiques répétitives TTAGGG qui servent de coiffes protectrices, empêchant la dégradation chromosomique et la fusion bout à bout lors de la division cellulaire. À chaque cycle mitotique, les télomères se raccourcissent progressivement parce que l'ADN polymérase ne peut pas répliquer complètement l'extrémité du brin retardataire. Lorsque les télomères atteignent une longueur critique courte, les cellules entrent en sénescence réplicative ou subissent l'apoptose, un processus connu comme la limite de Hayflick. L'epithalon réactive la sous-unité catalytique de la télomérase (hTERT) dans les cellules somatiques en se liant à des régions promotrices contenant des motifs ATTTC dans des séquences d'ADN riches en CAG/ATTTC. Cela assouplit la structure de la chromatine et régule à la hausse la transcription du gène de la télomérase, permettant l'allongement des télomères et prolongeant la durée de vie réplicative des cellules traitées. Des études sur des fibroblastes humains et d'autres lignées cellulaires ont confirmé que le traitement par epithalon prolonge le nombre de passages de 10 à 15 doublings supplémentaires tout en maintenant une morphologie cellulaire juvénile.
Au-delà de l'activation de la télomérase, l'epithalon exerce des effets significatifs sur la glande pinéale et la synthèse de mélatonine. La glande pinéale subit une calcification progressive avec le vieillissement, entraînant une production de mélatonine diminuée et des rythmes circadiens perturbés. L'epithalon stimule les pinéalocytes en régulant à la hausse les enzymes clés de synthèse de la mélatonine AANAT (arylalkylamine N-acétyltransférase) et HIOMT (hydroxyindole-O-méthyltransférase), restaurant les pics nocturnes de mélatonine vers des niveaux juvéniles. Dans une étude clinique randomisée impliquant 75 femmes, l'administration sublinguale d'epithalon à 0,5 mg par jour pendant 20 jours a entraîné une augmentation de 1,6 fois de la 6-sulfathoxymélatonine urinaire (le principal métabolite de la mélatonine) par rapport au placebo, ainsi qu'une modulation des gènes circadiens incluant Clock, Cry2 et Csnk1e. Cette restauration de la production de mélatonine a des bénéfices en cascade sur l'architecture du sommeil, la défense antioxydante et la fonction immunitaire.
L'epithalon fonctionne également comme un puissant modulateur du système de défense antioxydant cellulaire. Il active le facteur de transcription Nrf2, stimulant l'expression des gènes de détoxification de phase II et des gènes antioxydants via l'élément de réponse antioxydante. Cela comprend la régulation à la hausse de la superoxyde dismutase, de la catalase, de la NAD(P)H quinone déshydrogénase (NQO1) et des enzymes liées au glutathion. En réduisant les espèces réactives de l'oxygène et la peroxydation lipidique, l'epithalon protège l'ADN, les protéines et les membranes lipidiques contre les dommages oxydatifs, l'un des principaux moteurs moléculaires du vieillissement.
Les preuves précliniques les plus convaincantes pour l'epithalon proviennent d'études de longévité chez plusieurs espèces. Des recherches chez des souris, des rats et des drosophiles ont démontré des extensions de durée de vie de 12 à 24 pour cent avec l'administration chronique d'epithalon. Une étude clinique de référence de Khavinson en 2003 a suivi des patients âgés traités avec une combinaison de thymaline et d'epithalon pendant six ans, rapportant une réduction deux fois plus faible de la mortalité, une amélioration de la fonction organique et une amélioration de la qualité de vie par rapport aux contrôles non traités. Des recherches supplémentaires ont montré que l'epithalon réduit l'incidence des tumeurs spontanées chez les animaux vieillissants, retarde la pathologie liée à l'âge dans de multiples systèmes d'organes et réduit les aberrations chromosomiques.
L'epithalon démontre également des propriétés neuroprotectrices. Des études sur des cellules de neuroblastome SH-SY5Y montrent que le peptide module des enzymes pertinentes pour la neurodégénérescence, notamment la néprylisine, l'enzyme dégradant l'insuline, l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase. Il augmente la sécrétion de protéine précurseur amyloïde soluble d'environ 20 pour cent, qui exerce des effets neuroprotecteurs. Ces résultats, combinés à ses effets sur la phosphorylation de STAT1 et le remodelage épigénomique, suggèrent des applications potentielles dans le déclin cognitif lié à l'âge.
Concernant l'immunomodulation, l'epithalon favorise la différenciation des cellules B à partir de précurseurs de lymphocytes, élève l'ARNm de l'interleukine-2 dans les splénocytes et réduit de 2,12 fois l'apoptose des lymphocytes spléniques induite par la radio-irradiation gamma. Ces effets immunostimulants contribuent à la restauration de l'immunocompétence qui décline généralement avec l'âge.
Le profil de sécurité de l'epithalon a été favorable dans toutes les recherches publiées. Aucun effet indésirable grave n'a été signalé dans les études humaines avec des schémas de dosage standard. Certains utilisateurs rapportent une légère somnolence lors d'un dosage le soir, probablement lié à l'amélioration de la mélatonine. Bien que tout agent activant la télomérase soulève des préoccupations théoriques quant à la promotion de la malignité, l'epithalon maintient la signalisation fonctionnelle du suppresseur de tumeur p53 et a démontré des effets antimutagènes dans des modèles précliniques avec un développement tumoral retardé plutôt qu'accéléré.
L'epithalon n'est actuellement pas approuvé par la FDA, l'EMA ou la plupart des autorités réglementaires occidentales. Il a été utilisé cliniquement en Russie et dans plusieurs pays de la CEI dans le cadre de programmes de recherche à l'Institut de Saint-Pétersbourg. Il est classé comme peptide de recherche dans la plupart des pays occidentaux et est disponible auprès de fournisseurs de produits chimiques de recherche. Le peptide n'est pas sur la liste d'interdiction de l'AMA. Malgré le corpus substantiel de preuves précliniques et cliniques précoces, l'epithalon n'a pas subi les processus formels d'essais cliniques occidentaux, et des essais contrôlés randomisés à grande échelle sont nécessaires pour valider ses effets géroprotecteurs dans des populations plus larges.
