Testosterone Undecanoate: Revisión Científica Integral

El testosterone undecanoate es un éster de ácido graso de cadena larga de testosterona formado por la esterificación del grupo 17-beta hidroxilo con ácido undecanoico (ácido undecilónico), un ácido carboxílico alifático de once carbonos. Esta gran cadena éster produce el más lipófilo de los ésteres de testosterona clínicamente disponibles, confiriéndole propiedades farmacocinéticas únicas que permiten tanto una formulación de depósito intramuscular de acción extremadamente prolongada como una formulación oral que logra biodisponibilidad sistémica a través de la absorción linfática. El compuesto tiene la fórmula molecular C30H48O3 y un peso molecular de 456,70 g/mol. Aproximadamente el 63 por ciento de este peso molecular representa testosterona activa, con el éster undecanoato comprendiendo el 37 por ciento restante, la mayor relación éster-testosterona entre las formulaciones de uso común. El número de registro CAS es 5949-44-0. La justificación química del éster undecanoato es doble. Para la formulación intramuscular, la larga cadena de carbono aumenta sustancialmente el coeficiente de partición (log P), haciendo que el éster se secuestre preferentemente dentro del depósito oleoso tras la inyección, resultando en una partición extremadamente lenta hacia los fluidos tisulares acuosos circundantes y una liberación correspondientemente prolongada de la hormona original. Para la formulación oral, la alta lipofilia permite que el éster sea absorbido del tracto gastrointestinal hacia los linfáticos intestinales mediante la incorporación en quilomicrones, eludiendo así el sistema venoso portal y el metabolismo hepático de primer paso que de otro modo inactivaría rápidamente la testosterona oral. Esta vía de absorción linfática fue caracterizada por primera vez por Horst y colegas en la década de 1970. La formulación intramuscular del testosterone undecanoate se comercializa bajo los nombres comerciales Nebido (Bayer) en Europa, el Reino Unido y muchos otros países, y Aveed (Endo Pharmaceuticals) en Estados Unidos. La formulación europea Nebido contiene 1.000 mg de testosterone undecanoate en 4 mL de aceite de ricino con benzoato de bencilo como cosolvente. La formulación estadounidense Aveed contiene 750 mg de testosterone undecanoate en 3 mL de aceite de ricino con benzoato de bencilo. El perfil farmacocinético tras la inyección intramuscular se caracteriza por una vida media de eliminación terminal muy larga de aproximadamente 21 días (rango de 18 a 33 días en los estudios), reflejando la liberación lenta desde el depósito oleoso de gran volumen. Tras la primera inyección, los niveles séricos de testosterona aumentan gradualmente durante 7 a 14 días, alcanzando concentraciones pico aproximadamente 7 a 14 días postinyección. El protocolo de dosificación recomendado para el testosterone undecanoate intramuscular implica una fase de carga inicial seguida de dosificación de mantenimiento. Para Nebido, el protocolo especifica 1.000 mg como primera inyección, seguida de 1.000 mg a las 6 semanas y luego 1.000 mg cada 10 a 14 semanas. Para Aveed, el protocolo es 750 mg inicialmente, 750 mg a las 4 semanas y luego 750 mg cada 10 semanas. En estado estacionario, los niveles mínimos de testosterona promedian aproximadamente 400 a 500 ng/dL y los niveles pico promedian aproximadamente 700 a 900 ng/dL con la formulación Nebido, representando una relación pico-valle de aproximadamente 1,5:1 a 2:1. Esto representa el perfil de niveles sanguíneos de testosterona más estable alcanzable con cualquier formulación inyectable de testosterona. La frecuencia de inyección de cada 10 a 14 semanas (aproximadamente 4 a 5 inyecciones por año) representa una importante ventaja práctica para el cumplimiento del paciente y la calidad de vida en comparación con los esquemas de inyección semanal o bisemanales. Sin embargo, el gran volumen de inyección (3 a 4 mL de aceite de ricino viscoso) requiere administración intramuscular en un músculo grande, típicamente el glúteo mayor, utilizando una aguja de calibre relativamente grueso. La inyección debe administrarse lentamente durante aproximadamente 2 minutos para minimizar el dolor y el riesgo de microembolismo oleoso. Se recomienda vigilancia postinyección durante 30 minutos (y es obligatoria bajo el programa REMS de Aveed en Estados Unidos) debido a una reacción adversa rara pero grave conocida como microembolismo oleoso pulmonar (POME). La formulación oral del testosterone undecanoate se comercializa bajo los nombres comerciales Andriol (Organon/MSD) en Europa, Australia y muchos otros países, y Jatenzo (Clarus Therapeutics) en Estados Unidos. Andriol ha estado disponible desde la década de 1980 y contiene 40 mg de testosterone undecanoate por cápsula en ácido oleico. Jatenzo, aprobado por la FDA en 2019, es una formulación más nueva basada en lípidos que contiene 158 mg o 237 mg de testosterone undecanoate por cápsula blanda. La comparación con otros ésteres de testosterona destaca el nicho único ocupado por el testosterone undecanoate. La formulación intramuscular proporciona el intervalo de inyección más largo de cualquier éster de testosterona (10 a 14 semanas versus 1 a 2 semanas para cypionate/enanthate), los niveles sanguíneos más estables y las visitas clínicas o episodios de autoinyección menos frecuentes. La formulación oral es la única testosterona oral actualmente disponible que no emplea la alquilación en 17-alfa, la modificación química utilizada en la metiltestosterona y la fluoximesterona que permite la biodisponibilidad oral pero causa hepatotoxicidad dependiente de la dosis. Al utilizar la absorción linfática en lugar de sobrevivir al metabolismo hepático de primer paso, el testosterone undecanoate oral evita las preocupaciones de toxicidad hepática asociadas con los andrógenos orales alquilados en 17-alfa. El perfil de efectos secundarios del testosterone undecanoate intramuscular es generalmente favorable en comparación con los ésteres inyectables de acción más corta. Los datos de seguridad a largo plazo de los registros europeos que rastrean el uso de Nebido durante períodos superiores a 10 años demuestran mejoras sostenidas en los parámetros metabólicos con un perfil de seguridad favorable en hombres hipogonadales que reciben TRT continua. El estado regulatorio del testosterone undecanoate varía según la formulación y la jurisdicción. El testosterone undecanoate intramuscular está sujeto a un programa de distribución restringida (REMS) en Estados Unidos bajo la marca Aveed, que requiere certificación del proveedor de atención médica, administración en el consultorio y observación de 30 minutos postinyección. En la Unión Europea y muchos otros países, Nebido está disponible con receta estándar sin restricciones obligatorias de administración en el consultorio. Ambas formulaciones orales (Andriol y Jatenzo) son medicamentos con receta clasificados como sustancias controladas de Lista III en sus respectivos mercados.