Undecanoato de testosterona

El testosterone undecanoate es un éster de ácido graso de cadena larga de testosterona formado por la esterificación del grupo 17-beta hidroxilo con ácido undecanoico (ácido undecilénico), un ácido carboxílico alifático de once carbonos. Esta larga cadena éster produce el más lipófilo de los ésteres de testosterona disponibles clínicamente, confiriéndole propiedades farmacocinéticas únicas que permiten tanto una formulación de depósito intramuscular de acción extremadamente prolongada como una formulación oral que logra biodisponibilidad sistémica mediante absorción linfática. El compuesto tiene la fórmula molecular C30H48O3 y un peso molecular de 456,70 gramos por mol. Aproximadamente el 63 por ciento de este peso molecular corresponde a testosterona activa, mientras que el éster undecanoato constituye el 37 por ciento restante, la mayor proporción éster-testosterona entre las formulaciones de uso habitual. El número de registro CAS es 5949-44-0.

Diseño de doble propósito del éster

La justificación química del éster undecanoato es doble. En la formulación intramuscular, la larga cadena de carbono aumenta sustancialmente el coeficiente de partición (log P), lo que hace que el éster se concentre preferentemente dentro del depósito oleoso tras la inyección, dando lugar a una partición extremadamente lenta hacia los fluidos tisulares acuosos circundantes y a una liberación correspondientemente prolongada de la hormona original. En la formulación oral, la elevada lipofilia permite que el éster sea absorbido desde el tracto gastrointestinal hacia los vasos linfáticos intestinales mediante su incorporación en quilomicrones, evitando así el sistema venoso portal y el metabolismo hepático de primer paso que de otro modo inactivaría rápidamente a la testosterona oral. Esta vía de absorción linfática fue descrita por primera vez por Horst y colegas en la década de 1970 y representa la innovación farmacológica clave que hace que la terapia oral con testosterona sea clínicamente viable.

Formulación intramuscular y dosificación

La formulación intramuscular de testosterone undecanoate se comercializa bajo los nombres comerciales Nebido (Bayer) en Europa, el Reino Unido y muchos otros países, y Aveed (Endo Pharmaceuticals) en Estados Unidos. La formulación europea Nebido contiene 1.000 mg de testosterone undecanoate en 4 mL de aceite de ricino con benzoato de bencilo como cosolvente. La formulación estadounidense Aveed contiene 750 mg de testosterone undecanoate en 3 mL de aceite de ricino con benzoato de bencilo. El perfil farmacocinético tras la inyección intramuscular se caracteriza por una semivida de eliminación terminal muy larga, de aproximadamente 21 días (rango de 18 a 33 días según los estudios), lo que refleja la liberación lenta desde el depósito oleoso de gran volumen. Tras la primera inyección, los niveles séricos de testosterona aumentan gradualmente durante 7 a 14 días, alcanzando concentraciones máximas aproximadamente entre los días 7 y 14 tras la inyección. El pico se sitúa habitualmente dentro del rango fisiológico o ligeramente por encima de él (600 a 1.200 ng/dL), considerablemente más bajo y más amplio que los picos pronunciados producidos por una cantidad equivalente de testosterona administrada como cipionato o enantato. Los niveles de testosterona descienden después gradualmente durante las semanas siguientes, permaneciendo típicamente dentro del rango fisiológico durante 10 a 14 semanas.

El protocolo de dosificación recomendado para el testosterone undecanoate intramuscular consiste en una fase de carga inicial seguida de una dosificación de mantenimiento. Para Nebido, el protocolo especifica 1.000 mg como primera inyección, seguida de 1.000 mg a las 6 semanas y luego 1.000 mg cada 10 a 14 semanas. Para Aveed, el protocolo es de 750 mg inicialmente, 750 mg a las 4 semanas y luego 750 mg cada 10 semanas. La fase de carga es necesaria porque la semivida muy larga provoca una acumulación lenta, y sin la segunda dosis temprana, los niveles de testosterona podrían descender por debajo del umbral terapéutico antes de alcanzarse una cinética de estado estacionario. El estado estacionario completo se alcanza típicamente tras aproximadamente 3 a 5 ciclos de inyección. En estado estacionario, los niveles mínimos de testosterona promedian aproximadamente 400 a 500 ng/dL y los niveles máximos promedian aproximadamente 700 a 900 ng/dL con la formulación Nebido, lo que representa una relación pico-valle notablemente estrecha de aproximadamente 1,5:1 a 2:1. Esto representa el perfil de niveles sanguíneos de testosterona más estable alcanzable con cualquier formulación inyectable de testosterona.

Beneficios de niveles estables de testosterona

La ventaja de la fluctuación mínima entre picos y valles del testosterone undecanoate se traduce en varios beneficios clínicos. Estudios de Minnemann y colegas, publicados en el World Journal of Urology, compararon en un diseño cruzado los resultados reportados por los pacientes entre testosterona enantato (250 mg cada 3 semanas) y testosterone undecanoate (1.000 mg cada 12 semanas). Los pacientes reportaron una estabilidad del estado de ánimo significativamente mejor, niveles de energía más constantes y menos variación cíclica en la libido y la función sexual durante la fase de testosterone undecanoate. La puntuación media de satisfacción fue de 8,1 sobre 10 para testosterone undecanoate frente a 6,4 sobre 10 para testosterona enantato, siendo el principal motivo de la preferencia la ausencia de la "montaña rusa" sintomática asociada con los ésteres de acción más corta.

La frecuencia de inyección de cada 10 a 14 semanas (aproximadamente 4 a 5 inyecciones al año) representa una ventaja práctica considerable para el cumplimiento del paciente y la calidad de vida en comparación con los esquemas de inyección semanal o quincenal. Sin embargo, el gran volumen de inyección (3 a 4 mL de aceite de ricino viscoso) requiere una administración intramuscular en un músculo grande, típicamente el glúteo mayor, con una aguja de calibre relativamente ancho (habitualmente 21G, 1,5 pulgadas). La inyección debe administrarse lentamente, durante aproximadamente 2 minutos, para minimizar el dolor y el riesgo de microembolia oleosa. Se recomienda una vigilancia posinyección de 30 minutos (y es obligatoria dentro del programa REMS de Aveed en Estados Unidos) debido a una reacción adversa rara pero grave conocida como microembolia oleosa pulmonar (POME). La POME se produce cuando pequeñas cantidades del vehículo oleoso entran en la circulación venosa y llegan a la vasculatura pulmonar, causando síntomas que van desde tos, disnea y opresión torácica hasta dificultad respiratoria más grave y síncope. La incidencia de episodios de POME clínicamente significativos se estima en menos del 1 por ciento por inyección, según datos de vigilancia poscomercialización. El riesgo se minimiza mediante una técnica de inyección intramuscular estricta con aspiración previa a la inyección, una velocidad de inyección lenta y evitando la inyección en el sitio ventroglúteo, donde la entrada intravenosa accidental es más probable.

Formulación oral

La formulación oral de testosterone undecanoate se comercializa bajo los nombres comerciales Andriol (Organon/MSD) en Europa, Australia y muchos otros países, y Jatenzo (Clarus Therapeutics) en Estados Unidos. Andriol está disponible desde la década de 1980 y contiene 40 mg de testosterone undecanoate por cápsula en ácido oleico. Jatenzo, aprobado por la FDA en 2019, es una formulación más reciente basada en lípidos que contiene 158 mg o 237 mg de testosterone undecanoate por cápsula blanda. Las dos formulaciones orales difieren sustancialmente en su farmacocinética y sus requisitos de dosificación debido a las diferencias en el sistema de excipientes lipídicos.

Andriol (cápsulas de 40 mg) presenta una biodisponibilidad oral relativamente baja y muy variable, y típicamente requiere dosis de 120 a 160 mg diarios (3 a 4 cápsulas) tomadas con una comida que contenga grasa para alcanzar niveles séricos de testosterona adecuados. La dependencia de la ingesta dietética de grasa para la absorción introduce una variabilidad intra e interindividual considerable, que ha sido criticada como una limitación. El pico sérico de testosterona se produce aproximadamente 4 a 5 horas después de la ingestión, lo que refleja el tiempo necesario para la absorción linfática intestinal mediante la formación de quilomicrones. La semivida sérica de la testosterona tras el testosterone undecanoate oral es sustancialmente más corta que tras la inyección intramuscular (aproximadamente 4 a 8 horas), lo que exige una dosificación dos veces al día para mantener niveles terapéuticos a lo largo del día.

Jatenzo aborda algunas de las limitaciones farmacocinéticas de Andriol mediante una formulación de vehículo lipídico mejorada que aumenta la absorción y la desvincula parcialmente de la ingesta dietética de grasa. La dosis recomendada de Jatenzo es de 237 mg por vía oral dos veces al día, titulada según los niveles séricos de testosterona medidos entre 4 y 6 horas después de la dosis matutina, a partir del día 7. Los ajustes de dosis pueden realizarse hasta 396 mg dos veces al día como máximo o hasta 158 mg dos veces al día como mínimo. En el ensayo pivotal de fase 3, Jatenzo restauró la testosterona sérica al rango normal (300 a 1.050 ng/dL) en aproximadamente el 87 por ciento de los hombres hipogonadales, según el promedio de dos perfiles de concentración de testosterona de 24 horas medidos en los días 90 y 180. La proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de la FDA de una Cavg entre 300 y 1.050 ng/dL fue comparable a la de las formulaciones inyectables de testosterona.

Comparación con otros ésteres

La comparación con otros ésteres de testosterona pone de relieve el nicho único que ocupa el testosterone undecanoate. La formulación intramuscular ofrece el intervalo de inyección más largo de todos los ésteres de testosterona (10 a 14 semanas frente a 1 a 2 semanas para el cipionato/enantato), los niveles sanguíneos más estables y las visitas clínicas o autoinyecciones menos frecuentes. La formulación oral es la única testosterona oral actualmente disponible que no emplea la alquilación en posición 17-alfa, la modificación química utilizada en la metiltestosterona y la fluoximesterona que permite la biodisponibilidad oral pero causa hepatotoxicidad dependiente de la dosis. Al utilizar la absorción linfática en lugar de sobrevivir al metabolismo hepático de primer paso, el testosterone undecanoate oral evita las preocupaciones de toxicidad hepática asociadas con los andrógenos orales alquilados en posición 17-alfa. Se trata de una distinción de importancia crítica: el testosterone undecanoate no provoca peliosis hepática, adenoma hepático ni carcinoma hepatocelular, efectos adversos que llevaron a la retirada o restricción de la metiltestosterona en muchos países.

Perfil de seguridad

El perfil de efectos secundarios del testosterone undecanoate intramuscular es generalmente favorable en comparación con los ésteres inyectables de acción más corta. La menor fluctuación entre picos y valles atenúa los efectos adversos dependientes del pico, incluyendo eritrocitosis, acné e inestabilidad del estado de ánimo. Los datos de seguridad a largo plazo procedentes de registros europeos que siguen el uso de Nebido durante períodos superiores a 10 años demuestran mejoras sostenidas en los parámetros metabólicos (circunferencia de cintura, glucosa en ayunas, hemoglobina A1c, perfiles lipídicos) con un perfil de seguridad favorable en hombres hipogonadales que reciben TRT continua. El riesgo de POME es el efecto adverso específico del éster más significativo, exclusivo de la formulación intramuscular de undecanoato.

En cuanto a la formulación oral, la preocupación de seguridad más destacada planteada durante el proceso de aprobación de la FDA para Jatenzo fue un aumento modesto y dependiente de la dosis de la presión arterial sistólica (aumento medio de 3 a 5 mmHg) observado en los ensayos clínicos. Este efecto, que no se observó con la misma magnitud en las formulaciones inyectables de testosterona, motivó la inclusión de una advertencia destacada (boxed warning) sobre la elevación de la presión arterial en la información de prescripción de Jatenzo. Se recomienda un control regular de la presión arterial en los pacientes que reciben testosterone undecanoate oral. Otros efectos adversos incluyen cefalea, diarrea y aumento del hematocrito, en consonancia con la farmacología general de la terapia de reemplazo de testosterona.

Evidencia clínica y estatus regulatorio

La base de evidencia clínica del testosterone undecanoate es extensa, particularmente para la formulación intramuscular. El estudio Registry of Hypogonadism in Men (RHYME), un estudio observacional multinacional que incluyó a más de 1.000 hombres hipogonadales en toda Europa, documentó resultados en la práctica real con diversas formulaciones de testosterona, incluido el testosterone undecanoate. Un estudio pivotal a largo plazo de Saad y colegas hizo seguimiento a 823 hombres hipogonadales que recibieron Nebido durante hasta 12 años, demostrando mejoras sostenidas en la composición corporal (disminución media de la circunferencia de cintura de 9,4 cm), en los marcadores metabólicos (disminución media de la glucosa en ayunas de 23 mg/dL) y en los factores de riesgo cardiovascular (disminución media del colesterol total de 37 mg/dL), sin aumento de eventos cardiovasculares en comparación con un grupo de referencia no tratado.

El estatus regulatorio del testosterone undecanoate varía según la formulación y la jurisdicción. El testosterone undecanoate intramuscular está sujeto a un programa de distribución restringida (REMS) en Estados Unidos bajo la marca Aveed, que exige la certificación del profesional sanitario, la administración en consulta y una observación posinyección de 30 minutos. Este requisito REMS, motivado por el riesgo de POME, limita la comodidad de la formulación en comparación con su uso en otros países donde Nebido puede dispensarse para la autoinyección. En la Unión Europea y muchos otros países, Nebido está disponible con receta estándar sin restricciones obligatorias de administración en consulta, aunque se recomienda la formación del profesional sanitario en la técnica de inyección adecuada. Ambas formulaciones orales (Andriol y Jatenzo) son medicamentos con receta clasificados como sustancias controladas de la Lista III en sus respectivos mercados. La formulación intramuscular debe almacenarse a temperatura ambiente (15 a 25 grados Celsius), protegida de la luz. Las cápsulas orales deben almacenarse a temperatura ambiente. Ninguna de las dos formulaciones debe congelarse. La solución oleosa de ricino de la formulación intramuscular puede volverse muy viscosa a temperaturas frías y debe calentarse a temperatura ambiente antes de la inyección para facilitar su administración.