Suspensión de testosterona

La testosterone suspension es una preparación acuosa de testosterona no esterificada (base libre) en un vehículo microcristalino de base acuosa. A diferencia de todas las demás formulaciones inyectables de testosterona, no contiene ninguna modificación éster de la molécula de testosterona. El compuesto activo es testosterona pura, con la fórmula molecular C19H28O2 y un peso molecular de 288,42 gramos por mol. Debido a que no hay peso de éster, la testosterone suspension aporta el 100 por ciento de testosterona activa por miligramo, la mayor proporción hormona-peso de cualquier preparación de testosterona. El número de registro CAS de la testosterona es 58-22-0. El nombre IUPAC es (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one. La testosterone suspension tiene la particularidad de ser la forma original de testosterona inyectable, anterior a todas las preparaciones modificadas con ésteres, y sirve como compuesto de referencia fundacional frente al cual se han evaluado todas las formulaciones de testosterona posteriores.

Historia y origen

El significado histórico de la testosterone suspension es profundo. Tras el aislamiento y la elucidación estructural independientes de la testosterona por Butenandt (quien la cristalizó a partir de orina humana recogida por la policía) y Ruzicka (quien logró la primera síntesis parcial a partir de colesterol) en 1935, surgió de inmediato el reto de la administración terapéutica. La testosterona libre tiene una semivida plasmática de solo 10 a 100 minutos tras la inyección intravenosa debido al rápido metabolismo hepático, predominantemente por vías de reducción y conjugación. La administración oral directa es esencialmente ineficaz porque el metabolismo hepático de primer paso, casi completo, destruye la hormona antes de que alcance la circulación sistémica. La primera solución práctica fue suspender testosterona microcristalina en agua para inyección intramuscular. La suspensión microcristalina creaba un depósito en el lugar de la inyección desde el cual la testosterona se disolvía gradualmente en el líquido tisular circundante. Este enfoque se empleó a finales de la década de 1930 y a lo largo de la de 1940 en las primeras investigaciones clínicas sobre la terapia con testosterona, incluidos los estudios fundacionales de Heller y Myers sobre el hipogonadismo masculino, de Kenyon y colaboradores sobre los efectos anabólicos de la testosterona, y del Council on Pharmacy and Chemistry de la Asociación Médica Estadounidense, que en 1939 reconoció la testosterona como terapéuticamente eficaz para el hipogonadismo masculino.

Perfil farmacocinético

El perfil farmacocinético de la testosterone suspension se caracteriza de manera singular por una absorción rápida, un pico temprano y una eliminación rápida. Tras la inyección intramuscular, las partículas de testosterona microcristalina se disuelven con relativa rapidez desde el depósito acuoso hacia el líquido tisular circundante, con una absorción sistémica que ocurre a lo largo de horas en lugar de los días a semanas típicos de las preparaciones esterificadas de base oleosa. Las concentraciones séricas de testosterona aumentan rápidamente, alcanzando niveles máximos entre 2 y 6 horas después de la inyección. La magnitud del pico es sustancialmente mayor por unidad de dosis que en cualquier formulación esterificada, porque no existe una etapa limitante de hidrólisis del éster ni un depósito oleoso que retrase la absorción. Una única inyección intramuscular de 50 mg de testosterone suspension puede producir concentraciones séricas máximas de testosterona superiores a 2000-3000 ng/dl en cuestión de horas, superando ampliamente el rango fisiológico. Los niveles de testosterona descienden luego con rapidez, con una duración efectiva de acción de aproximadamente 24 a 48 horas antes de regresar al valor basal. La semivida terminal aparente de la preparación, que refleja la velocidad de disolución desde el depósito de inyección más que la eliminación sistémica de la testosterona en sí, es de aproximadamente 1 día (con un rango de 12 a 36 horas según el tamaño de partícula, el lugar de inyección y factores individuales).

Este perfil farmacocinético rápido implica que la testosterone suspension requiere inyección diaria o casi diaria para mantener niveles terapéuticos de testosterona, el esquema de inyección más frecuente de cualquier formulación de testosterona. La dosificación clínica habitual oscila entre 25 y 50 mg diarios para el reemplazo de testosterona, aunque esta indicación rara vez se emplea en la práctica actual debido a la disponibilidad de ésteres de acción prolongada más convenientes. El pico y el aclaramiento rápidos producen la mayor fluctuación entre pico y valle de cualquier formulación de testosterona cuando se considera por ciclo de inyección, con niveles séricos que pueden abarcar desde picos supra fisiológicos hasta valles hipogonadales dentro de un único período de 24 horas. Sin embargo, este ciclo rápido también significa que ninguna inyección individual produce una exposición supra fisiológica prolongada, lo que puede tener implicaciones para determinados efectos adversos.

Formulación

La formulación de la testosterone suspension implica la preparación de cristales de testosterona micronizados (típicamente de 5 a 50 micrómetros de diámetro) suspendidos en un vehículo acuoso estéril que contiene cloruro de sodio para la isotonicidad, carboximetilcelulosa sódica o povidona como agentes suspensores para mantener una distribución uniforme de las partículas, y alcohol bencílico como conservante bacteriostático. A diferencia de las preparaciones de base oleosa, el vehículo acuoso de la testosterone suspension produce una formulación de baja viscosidad que puede inyectarse con agujas de calibre fino (25 a 30 G) con una fuerza de inyección mínima. Sin embargo, la naturaleza microcristalina de la suspensión requiere una agitación exhaustiva (girando o invirtiendo el vial, sin agitación vigorosa) antes de cada uso, para garantizar una distribución uniforme de las partículas y una dosificación consistente. La sedimentación de las partículas durante el almacenamiento puede provocar una dosificación inconsistente si el vial no se resuspende adecuadamente. Algunas preparaciones utilizan un tamaño de partícula más pequeño para mejorar la estabilidad de la suspensión y la uniformidad de la absorción, mientras que otras emplean partículas más grandes para una liberación modestamente prolongada.

Indicaciones clínicas actuales

Las indicaciones clínicas de la testosterone suspension en la práctica actual son limitadas en comparación con las formulaciones esterificadas de acción prolongada. La aplicación clínica más relevante hoy en día es en las pruebas diagnósticas, donde se necesita una preparación de testosterona de acción corta para evaluar la respuesta fisiológica a la testosterona sin producir una exposición prolongada. Por ejemplo, una prueba de estimulación con testosterona puede emplear un ciclo corto de testosterone suspension para evaluar si los síntomas de hipogonadismo responden a la testosterona, con la ventaja de que los niveles sanguíneos se normalizan en 48 a 72 horas si se suspende la prueba. Históricamente, la testosterone suspension se utilizó ampliamente en protocolos de investigación clínica en los que los investigadores necesitaban un control preciso sobre el momento y la magnitud de la exposición a la testosterona, incluidos estudios sobre los efectos agudos de la testosterona en la función neurocognitiva, la excitación sexual y el rendimiento físico. La cinética de pico inmediato permite a los investigadores estudiar los efectos fisiológicos agudos de la elevación de testosterona de un modo que no es posible con preparaciones de acción más prolongada.

Uso en el dopaje deportivo

La testosterone suspension también ha ocupado una posición destacada en la historia de la mejora del rendimiento deportivo, precediendo al desarrollo de las formulaciones modificadas con ésteres y continuando como preparación de nicho utilizada por su rápido inicio de acción. La elevación inmediata y pronunciada de la testosterona sérica tras la inyección fue aprovechada por deportistas que buscaban una elevación de testosterona previa a la competición con un aclaramiento rápido que pudiera evitar la detección en los controles antidopaje. Sin embargo, la metodología moderna de pruebas antidopaje, incluida la prueba de la relación testosterona/epitestosterona (T/E) y la espectrometría de masas de relación isotópica (IRMS), puede detectar la administración de testosterona exógena con independencia de la formulación utilizada. La Agencia Mundial Antidopaje (WADA) ha incluido la testosterona y todos sus ésteres en la Lista de Sustancias Prohibidas desde la creación del Código WADA, y las pruebas actuales de relación de isótopos de carbono pueden distinguir la testosterona sintética de la producción endógena a partir de sutiles diferencias en la proporción de isótopos de carbono-13 respecto a carbono-12 que surgen del proceso de fabricación sintética frente a la síntesis biológica.

Comparación con la testosterona esterificada

La comparación con las preparaciones de testosterona esterificadas pone de relieve tanto las propiedades exclusivas como las limitaciones de la testosterone suspension. La ausencia de un éster significa que la testosterone suspension ofrece el inicio más rápido del efecto terapéutico (horas frente a días en el caso de los ésteres de acción corta y semanas en el de los de acción prolongada), el aclaramiento más rápido del organismo y el mayor contenido de testosterona activa por miligramo de formulación. Sin embargo, estas características farmacocinéticas también implican que la testosterone suspension ofrece los niveles sanguíneos menos estables, la duración de acción más corta y el requisito de mayor frecuencia de inyección. El vehículo de base acuosa difiere fundamentalmente de los vehículos oleosos empleados en las preparaciones esterificadas: las suspensiones acuosas resultan menos dolorosas en el lugar de la inyección para muchos pacientes (aunque algunos refieren más dolor por la irritación local inducida por los cristales), no forman el mismo tipo de depósito de liberación lenta que las formulaciones de base oleosa, y presentan características distintas de mezcla y sedimentación que requieren atención para garantizar una dosificación precisa.

En comparación con el propionato de testosterona, el éster de cadena más corta de uso habitual, la testosterone suspension ofrece un inicio de acción aún más rápido (pico entre 2 y 6 horas frente a 12-36 horas del propionato) y una duración más corta (24-48 horas frente a 48-72 horas del propionato). La diferencia en el momento del pico significa que la testosterone suspension produce una elevación aguda más inmediata y pronunciada, mientras que el propionato ofrece una liberación algo más sostenida. Para las aplicaciones clínicas que requieren una elevación rápida de la testosterona, la suspensión es superior. Para las aplicaciones que requieren niveles algo más estables con inyecciones menos frecuentes (día por medio en lugar de a diario), se prefiere el propionato.

En comparación con el cipionato y el enantato de testosterona, las diferencias son más pronunciadas. Estos ésteres de acción prolongada alcanzan niveles máximos entre 48 y 72 horas y mantienen niveles terapéuticos durante una a dos semanas, lo que permite la inyección semanal o quincenal. La contrapartida es un inicio más lento, una exposición más prolongada a picos supra fisiológicos y una eliminación más lenta al interrumpir el tratamiento. Para la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) habitual, el cipionato y el enantato son ampliamente preferidos por la ventaja práctica de requerir inyecciones menos frecuentes. En comparación con el undecanoato de testosterona (Nebido/Aveed), la diferencia es extrema: el undecanoato requiere inyección solo cada 10 a 14 semanas, pero necesita varios ciclos de inyección para alcanzar el estado estacionario, mientras que la suspensión proporciona una elevación de testosterona inmediata pero transitoria con cada inyección.

Efectos secundarios y seguridad

El perfil de efectos secundarios de la testosterone suspension comparte características comunes con toda la testosterona exógena, pero presenta algunas consideraciones específicas de la formulación. El pico rápido y pronunciado de testosterona sérica tras cada inyección produce una conversión correspondientemente rápida y pronunciada a estradiol a través de la aromatasa, que puede manifestarse como efectos transitorios relacionados con el estrógeno, incluidos retención de líquidos, sensibilidad mamaria y cambios de humor en personas susceptibles. Sin embargo, la breve duración de la exposición implica que la elevación crónica de estrógeno es menos probable que con formulaciones de acción más prolongada que mantienen niveles supra fisiológicos sostenidos de testosterona. El riesgo de eritrocitosis es teóricamente menor con la testosterone suspension debido a la ausencia de una exposición supra fisiológica prolongada a la testosterona, aunque esto no se ha confirmado en estudios clínicos comparativos. La supresión del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal se produce con la testosterone suspension al igual que con toda la testosterona exógena, pero la recuperación tras la interrupción es más rápida que con cualquier formulación esterificada, y suele producirse en una a dos semanas.

Los efectos adversos específicos del lugar de inyección con la testosterone suspension incluyen dolor, hinchazón y, ocasionalmente, formación de abscesos estériles. Las partículas de testosterona microcristalina pueden causar una inflamación localizada inducida por cristales, análoga al mecanismo de la gota o la seudogota, que produce dolor en el lugar de inyección que puede persistir de 24 a 48 horas. Este efecto varía según el tamaño de partícula, el volumen de inyección y la reactividad tisular individual. Algunas preparaciones acuosas de testosterona comercializadas para uso veterinario contienen partículas de mayor tamaño diseñadas para una absorción más lenta, pero estas formulaciones tienden a producir mayor irritación en el lugar de inyección y no están destinadas al uso humano. Las reacciones alérgicas a excipientes del vehículo acuoso (como la carboximetilcelulosa sódica o el alcohol bencílico) son poco frecuentes, pero posibles.

Evidencia y estatus regulatorio

La base de evidencia de la testosterone suspension, aunque históricamente extensa, es menos sólida en la literatura contemporánea en comparación con las formulaciones esterificadas de acción prolongada, lo que refleja su papel limitado en la práctica clínica actual. Los estudios clínicos fundacionales sobre la terapia con testosterona de las décadas de 1930 a 1950 emplearon la testosterone suspension como formulación principal y establecieron la evidencia fundamental de los efectos de la testosterona sobre la función sexual, el estado de ánimo, la composición corporal, la densidad ósea y la eritropoyesis. Estos estudios históricos siguen siendo referencias importantes en la farmacología de los andrógenos. Las investigaciones más recientes han empleado la testosterone suspension principalmente en estudios mecanísticos a corto plazo que investigan los efectos agudos de la testosterona sobre criterios de valoración fisiológicos específicos, en lugar de en ensayos de eficacia o seguridad clínica a largo plazo. Por ejemplo, la testosterone suspension se ha utilizado en estudios de modelado farmacocinético para caracterizar los parámetros basales de absorción, distribución y aclaramiento de la testosterona sin la variable de confusión de la cinética de hidrólisis del éster.

El estado regulatorio de la testosterone suspension es coherente con el de otras formulaciones de testosterona. Está aprobada por la FDA para el tratamiento del hipogonadismo masculino y está clasificada como sustancia controlada de Lista III en Estados Unidos. Las preparaciones disponibles comercialmente son limitadas en comparación con las formulaciones esterificadas, y su disponibilidad varía según el país. Algunas farmacias de preparaciones magistrales elaboran formulaciones de testosterone suspension de forma individualizada para cada paciente. Los nombres comerciales han incluido Aquaviron, Histerone y Testosus, entre otros, aunque muchos de ellos se han discontinuado. El almacenamiento debe realizarse a temperatura ambiente controlada (20 a 25 grados Celsius), protegida de la luz y de la congelación. La congelación puede dañar la estructura de las partículas microcristalinas y alterar las características de disolución. La suspensión debe mezclarse suavemente antes de cada uso para resuspender las partículas sedimentadas, y la inspección visual debe confirmar un aspecto uniformemente lechoso u opalescente sin grumos ni agregados. Las zonas transparentes que indican sedimentación de partículas requieren una mezcla exhaustiva antes de extraer la dosis. La vida útil de la testosterone suspension fabricada comercialmente suele ser de 24 a 36 meses cuando se almacena correctamente. Las preparaciones magistrales pueden tener fechas de caducidad más cortas, según lo especificado por la farmacia que las elabora.