¿Qué es la semaglutida?

La semaglutida es un agonista de acción prolongada del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) que ha transformado radicalmente el panorama terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad. Desarrollada originalmente por Novo Nordisk, fue aprobada por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en diciembre de 2017 para el control glucémico en la diabetes tipo 2 bajo el nombre comercial Ozempic; posteriormente, en junio de 2021, recibió la aprobación en una dosis más alta para el manejo crónico del peso bajo el nombre comercial Wegovy. Una formulación oral, Rybelsus, fue aprobada en septiembre de 2019, marcando el primer agonista del receptor GLP-1 disponible por vía oral. Esta molécula representa una de las innovaciones farmacéuticas más significativas del siglo XXI, con datos de ensayos clínicos que demuestran una eficacia sin precedentes tanto en criterios de valoración metabólicos como cardiovasculares.

Descubrimiento del GLP-1

El desarrollo de la semaglutida tiene su origen en el descubrimiento de la hormona incretina GLP-1 en la década de 1980. Los investigadores observaron que la administración oral de glucosa provocaba una respuesta de insulina sustancialmente mayor que la glucosa intravenosa a niveles equivalentes de glucemia, un fenómeno denominado «efecto incretina». El GLP-1, una hormona peptídica de 30 aminoácidos secretada por las células L intestinales en respuesta a la ingesta de nutrientes, fue identificado como el mediador principal de este efecto. El GLP-1 nativo estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprime la liberación de glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico y actúa sobre centros hipotalámicos para reducir el apetito y la ingesta de alimentos. Sin embargo, el GLP-1 nativo tiene una semivida plasmática de apenas unos dos minutos debido a la rápida degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y al aclaramiento renal, lo que lo hace inviable como agente terapéutico en su forma no modificada.

Ingeniería molecular

La ingeniería molecular de la semaglutida se basó en agonistas del receptor GLP-1 anteriores, en particular la liraglutida, para crear una molécula con una farmacocinética considerablemente prolongada, adecuada para la administración semanal. La semaglutida es un análogo modificado del GLP-1 humano con un 94 % de homología estructural con el GLP-1 nativo. Tres modificaciones fundamentales la distinguen del péptido nativo. En primer lugar, una sustitución por ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) en la posición 8 confiere resistencia a la degradación enzimática por la DPP-4, la principal limitación del GLP-1 nativo. En segundo lugar, el residuo de lisina en la posición 34 se sustituye por arginina para proporcionar un único sitio de acilación definido. En tercer lugar, y de mayor importancia, se conjuga una cadena de diácido graso C-18 a la lisina de la posición 26 mediante un enlazador. Esta cadena lateral de ácido graso permite una unión reversible de alta afinidad a la albúmina sérica, que actúa como depósito circulante y prolonga notablemente la semivida plasmática hasta aproximadamente 165 horas (unos siete días), lo que hace factible la administración subcutánea semanal.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la semaglutida está mediado por la activación del receptor GLP-1, un receptor acoplado a proteína G de clase B expresado en las células beta pancreáticas, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular y los riñones. En el páncreas, la activación del receptor GLP-1 estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa a través de una vía mediada por AMPc que involucra a la proteína quinasa A y a la proteína Epac2 (exchange protein directly activated by cAMP). Este mecanismo dependiente de glucosa implica que la secreción de insulina solo se ve potenciada cuando la glucemia está elevada, lo que ofrece una protección intrínseca frente a la hipoglucemia que distingue a los agonistas del receptor GLP-1 de las sulfonilureas y la insulina exógena. Simultáneamente, la semaglutida suprime la secreción inapropiada de glucagón por las células alfa pancreáticas durante la hiperglucemia, contribuyendo aún más a la regulación glucémica.

Más allá de sus efectos pancreáticos, la semaglutida ejerce potentes acciones anorexígenas a través de vías tanto periféricas como del sistema nervioso central. En el tracto gastrointestinal, la activación del receptor GLP-1 enlentece el vaciamiento gástrico, favoreciendo la saciedad temprana y reduciendo las excursiones de glucosa posprandiales. En el sistema nervioso central, la semaglutida atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa sobre los receptores GLP-1 del núcleo arcuato del hipotálamo, el área postrema y el núcleo del tracto solitario. Estas regiones cerebrales son fundamentales para la regulación del apetito y la homeostasis energética. Los estudios de neuroimagen han demostrado que la semaglutida reduce la actividad en regiones cerebrales asociadas con el antojo de comida y la recompensa, a la vez que potencia la señalización en los centros de saciedad, lo que conduce a reducciones significativas del hambre, el antojo de alimentos y la ingesta calórica.

Evidencia en diabetes tipo 2

La evidencia clínica que respalda el uso de la semaglutida en la diabetes tipo 2 procede principalmente del programa de ensayos clínicos SUSTAIN, una serie de estudios de fase 3 que abarcó a más de 8000 pacientes. Los estudios SUSTAIN-1 a SUSTAIN-10 compararon sistemáticamente la semaglutida 0,5 mg y 1,0 mg semanal frente a placebo, sitagliptina, exenatida de liberación prolongada, insulina glargina, dulaglutida y canagliflozina. En todos los ensayos, la semaglutida demostró reducciones superiores de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). En el ensayo SUSTAIN-7, la semaglutida 1,0 mg redujo la HbA1c en 1,8 puntos porcentuales frente a 1,4 puntos porcentuales con dulaglutida 1,5 mg, además de producir una pérdida de peso significativamente mayor, de 6,5 kg frente a 3,0 kg. El ensayo de resultados cardiovasculares SUSTAIN-6, con 3297 pacientes y una mediana de seguimiento de 2,1 años, mostró una reducción del 26 % en el criterio de valoración compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal) frente a placebo, con un hazard ratio de 0,74 (IC del 95 %: 0,58-0,95).

Evidencia en la obesidad

La evidencia sobre la semaglutida en el manejo de la obesidad se sustenta en el programa de ensayos clínicos STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity). En STEP 1 se incluyó a 1961 adultos con obesidad (IMC ≥30) o sobrepeso (IMC ≥27) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. Los participantes que recibieron semaglutida 2,4 mg semanal junto con una intervención en el estilo de vida lograron una pérdida de peso media del 14,9 % del peso corporal a las 68 semanas, frente al 2,4 % con placebo. En STEP 1, el 86,4 % de los participantes tratados con semaglutida logró una pérdida de peso de al menos el 5 %, el 69,1 % de al menos el 10 % y el 50,5 % de al menos el 15 %. Estos resultados no tenían precedentes para ninguna intervención farmacológica en la obesidad y se acercaban a la magnitud de pérdida de peso típicamente observada solo con la cirugía bariátrica. STEP 2 estudió específicamente a participantes con diabetes tipo 2, mostrando una pérdida de peso del 9,6 % con semaglutida 2,4 mg frente al 3,4 % con placebo. STEP 3 combinó la semaglutida con terapia conductual intensiva, obteniendo una pérdida de peso del 16,0 %. STEP 5 aportó datos a 104 semanas que confirmaron la durabilidad de la pérdida de peso, con reducciones sostenidas del 15,2 % a los dos años.

Resultados cardiovasculares

El ensayo SELECT, publicado en noviembre de 2023, fue un estudio de resultados cardiovasculares de referencia que incluyó a 17604 adultos con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular establecida pero sin diabetes. Los participantes tratados con semaglutida 2,4 mg semanal experimentaron una reducción del 20 % en el criterio de valoración compuesto primario de eventos cardiovasculares adversos mayores en comparación con placebo, a lo largo de un seguimiento medio de 39,8 meses. Este ensayo estableció por primera vez que un medicamento contra la obesidad podía reducir el riesgo cardiovascular con independencia del control de la diabetes, cambiando de manera fundamental la comprensión médica de la relación entre el manejo del peso y la protección cardiovascular.

Áreas de investigación emergentes

Investigaciones emergentes han identificado aplicaciones potenciales de la semaglutida más allá de las enfermedades metabólicas. Los datos preclínicos y clínicos tempranos sugieren posibles beneficios en la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), en la que la semaglutida ha demostrado una mejoría histológica de la inflamación y la fibrosis hepáticas. Continúan las investigaciones sobre posibles efectos neuroprotectores relevantes para la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, impulsadas por la presencia de receptores GLP-1 en el cerebro y evidencia preclínica de acciones antiinflamatorias y neurotróficas. También se están explorando beneficios en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, la enfermedad renal crónica y el síndrome de ovario poliquístico.

Perfil de seguridad

El perfil de seguridad de la semaglutida está bien caracterizado en decenas de miles de participantes de ensayos clínicos. Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes, incluidas náuseas (notificadas en aproximadamente el 20-44 % de los pacientes, según la dosis), vómitos (5-25 %), diarrea (10-30 %) y estreñimiento (5-24 %). Estos efectos son dosis-dependientes, generalmente de intensidad leve a moderada, y tienden a disminuir con el tiempo a medida que se desarrolla tolerancia. El protocolo prescrito de escalada de dosis, que aumenta gradualmente la dosis a lo largo de 16 a 20 semanas, está diseñado específicamente para mitigar la tolerabilidad gastrointestinal. La semaglutida presenta advertencias de clase relativas a tumores de células C tiroideas, basadas en estudios en roedores que mostraron carcinoma medular de tiroides, aunque este hallazgo no se ha confirmado en humanos y podría reflejar diferencias específicas de especie en la expresión del receptor GLP-1 en la tiroides. Se han notificado con baja frecuencia pancreatitis aguda, eventos de la vesícula biliar y lesión renal aguda (secundaria a la deshidratación derivada de los efectos gastrointestinales).

A partir de 2024, la semaglutida está aprobada en más de 100 países en todo el mundo y se ha convertido en uno de los medicamentos más recetados a nivel global, con ingresos anuales que superan los 20000 millones de dólares. Su éxito ha catalizado una enorme ola de inversión farmacéutica en el ámbito terapéutico basado en el GLP-1 y las incretinas, con numerosas moléculas de próxima generación en desarrollo. Esta molécula ha transformado de manera fundamental los enfoques clínicos tanto de la diabetes como de la obesidad, estableciendo el principio de que el manejo farmacológico del peso puede producir beneficios metabólicos y cardiovasculares clínicamente significativos. Sin embargo, persisten interrogantes sobre la seguridad a largo plazo más allá de cinco años de uso continuo, las estrategias óptimas para el mantenimiento del peso si se interrumpe el tratamiento (dado que la recuperación de peso ocurre en la mayoría de los pacientes que suspenden la terapia), las barreras de coste y accesibilidad, y el papel adecuado de estos agentes dentro del marco más amplio del manejo de las enfermedades crónicas.