Resumen
Un examen exhaustivo de PT-141 (bremelanotide), el primer agonista del receptor de melanocortina aprobado para la disfunción sexual, que cubre su desarrollo a partir de Melanotan II, el mecanismo de acción en MC4R, los resultados de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA como Vyleesi.
PT-141, conocido por su nombre farmacéutico bremelanotide, representa un enfoque revolucionario para tratar la disfunción sexual a través de vías del sistema nervioso central en lugar de mecanismos vasculares periféricos. Aprobado por la FDA en junio de 2019 bajo el nombre comercial Vyleesi, se convirtió en el primer agonista del receptor de melanocortina aprobado para tratar el trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) en mujeres premenopáusicas. Su desarrollo marcó un cambio de paradigma en la comprensión del deseo sexual como un proceso neurológico mediado por sistemas receptores específicos en el cerebro.
La historia de PT-141 se remonta a investigaciones realizadas en la Universidad de Arizona en las décadas de 1980 y 1990, donde los científicos Victor Hruby y Mac Hadley desarrollaban análogos sintéticos de la hormona estimulante de melanocitos alfa (alpha-MSH) como posibles agentes de bronceado sin luz ultravioleta. Su trabajo produjo Melanotan II, un péptido cíclico que inesperadamente demostró potentes efectos pro-sexuales junto con sus propiedades melanogénicas. Durante las primeras pruebas clínicas de Melanotan II, los investigadores observaron erecciones espontáneas y excitación sexual elevada. Este descubrimiento fortuito impulsó el desarrollo de un derivado más específico, y PT-141 surgió como un compuesto refinado.
Químicamente, PT-141 es un análogo lactámico heptapeptídico cíclico de alpha-MSH con la secuencia de aminoácidos Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Se clasifica como un derivado deamidado y probable metabolito de Melanotan II. Las modificaciones estructurales tenían como objetivo lograr mayor selectividad por los subtipos de receptores de melanocortina asociados con la función sexual, particularmente MC3R y MC4R, mientras se reducía la actividad en MC1R.
El mecanismo de acción de PT-141 se centra en su papel como agonista no selectivo de los receptores de melanocortina, con potencia de unión ordenada como MC1R > MC4R > MC3R > MC5R > MC2R, aunque sus efectos terapéuticos sobre el deseo sexual se atribuyen principalmente a la actividad agonista de MC4R y MC3R en el sistema nervioso central. El área preóptica medial (mPOA) del hipotálamo sirve como región cerebral crítica para la modulación del comportamiento sexual. Cuando PT-141 activa los MC4R presinápticos en las neuronas dentro del mPOA, desencadena una cascada de señalización que aumenta la liberación de dopamina, un neurotransmisor clave en los circuitos de recompensa y motivación del cerebro.
Este mecanismo central distingue fundamentalmente a PT-141 de los inhibidores de PDE5 como sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) y vardenafil (Levitra), que trabajan exclusivamente a través de mecanismos vasculares periféricos para mejorar el flujo sanguíneo al tejido eréctil. PT-141 actúa más arriba en la cascada de respuesta sexual, modulando los circuitos neuronales que generan el deseo y la motivación para la actividad sexual.
El desarrollo clínico de PT-141 progresó a través de múltiples fases de ensayos. Los ensayos clínicos de Fase 3 pivotales, conocidos como los estudios RECONNECT, inscribieron a mujeres premenopáusicas diagnosticadas con HSDD y evaluaron la eficacia y seguridad de una inyección subcutánea de 1,75 mg administrada aproximadamente 45 minutos antes de la actividad sexual anticipada. Los estudios demostraron mejoras estadísticamente significativas en el deseo sexual. Los datos farmacocinéticos indican que PT-141 tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 21 por ciento y una vida media de eliminación de aproximadamente 2,7 horas.
El perfil de seguridad de PT-141 ha sido bien caracterizado. El efecto adverso más comúnmente reportado es náuseas, que ocurren en aproximadamente 40 por ciento de los sujetos. Otros efectos secundarios incluyen sofocos faciales, dolor de cabeza, reacciones en el sitio de inyección y aumentos transitorios en la presión arterial. La etiqueta de la FDA recomienda limitar el uso a no más de una dosis por 24 horas y no más de ocho dosis por mes.
Más allá de su indicación aprobada, PT-141 ha sido investigado en entornos de investigación para la disfunción eréctil masculina, donde los primeros ensayos clínicos demostraron eficacia en hombres que no habían respondido a la terapia con inhibidores de PDE5.
