Resumen
Una revisión integral de MOTS-c, el péptido mimético del ejercicio derivado de la mitocondria que activa AMPK, se transloca al núcleo durante el estrés metabólico y demuestra efectos notables sobre el metabolismo, el rendimiento físico y el envejecimiento en modelos preclínicos.
MOTS-c, que significa Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S ribosomal RNA type-c, es un péptido de 16 aminoácidos con la secuencia MRWQEMGYIFYPRKLR, codificado dentro del gen 12S rRNA del ADN mitocondrial. Descrito por primera vez en 2015 por un equipo de investigación de la Universidad del Sur de California liderado por el Dr. Changhan David Lee y el Dr. Pinchas Cohen, fue identificado como una molécula señalizadora evolutivamente conservada con profundos efectos metabólicos. El descubrimiento de MOTS-c fue revolucionario porque demostró que el genoma mitocondrial, que se pensaba que codificaba solo 13 proteínas estructurales para la fosforilación oxidativa más ARN ribosómicos y de transferencia, en realidad codifica pequeños péptidos bioactivos capaces de regular la fisiología sistémica.
MOTS-c pertenece a la familia de péptidos derivados de las mitocondrias, compartiendo esta clasificación con el humanin y SHLP1-6. Sin embargo, MOTS-c es único en que está codificado por el gen 12S rRNA en lugar del gen 16S rRNA que codifica el humanin. También es el primer péptido codificado por las mitocondrias que se ha mostrado que se transloca al núcleo durante el estrés metabólico, donde regula directamente la expresión génica. Esta translocación nuclear, descrita en un estudio de 2018 por Kim y colegas, representa una nueva forma de comunicación mitocondrial-nuclear retrógrada.
El mecanismo de acción primario de MOTS-c se centra en la activación de la proteína quinasa activada por AMP, conocida como AMPK, que funciona como el sensor metabólico maestro y regulador de la homeostasis de energía celular. Cuando MOTS-c activa AMPK, desencadena una cascada de efectos metabólicos incluyendo mayor captación de glucosa hacia las células, oxidación de grasas y metabolismo lipídico mejorado, estimulación de la biogénesis mitocondrial, promoción de la autofagia y reducción de la señalización inflamatoria.
Quizás la característica más llamativa de MOTS-c es su función como mimético del ejercicio. El ejercicio mismo induce la expresión de MOTS-c en células musculares, con niveles que aumentan casi 12 veces en el músculo esquelético de ratón tras la actividad física y los niveles en plasma que aumentan aproximadamente un 50 por ciento durante y después del ejercicio. Cuando se administra exógenamente, MOTS-c reproduce muchos de los beneficios fisiológicos del ejercicio. En ratones envejecidos equivalentes a 65 años o más en años humanos, el tratamiento con MOTS-c duplicó la capacidad de carrera y permitió que los ratones ancianos tratados superaran a los controles de mediana edad no tratados.
Los efectos metabólicos de MOTS-c se extienden mucho más allá del mimetismo del ejercicio. El péptido previene el aumento de peso y reduce el peso corporal en modelos de obesidad inducida por dieta sin afectar la ingesta de alimentos. En su lugar, aumenta el gasto de energía a través de la termogénesis mejorada y el aumento de la utilización de carbohidratos. El MOTS-c también demuestra efectos significativos sobre la salud musculoesquelética y cardiovascular. Los efectos inmunoestimulantes del MOTS-c son notables: en un modelo de infección bacteriana, el MOTS-c administrado 2 horas después de la infección mejoró la supervivencia del 50 al 100 por ciento.
