Was ist Follistatin

Follistatin ist ein natürlich vorkommendes autokrines Glykoprotein, das beim Menschen vom FST-Gen kodiert wird. Es wurde 1987 erstmals durch Isolierung aus follikulärer Flüssigkeit von Rindern und Schweinen entdeckt, wo Forscher es aufgrund seiner Fähigkeit identifizierten, die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons aus dem Hypophysenvorderlappen zu hemmen. Diese anfängliche Funktion führte zu seiner frühen Bezeichnung als FSH-supprimierendes Protein. Das Protein wird in nahezu allen Geweben höherer Tiere exprimiert, mit besonders hohen Konzentrationen im weiblichen Eierstock, in der Haut und in den follikulostellären Zellen des Hypophysenvorderlappens. Auch die Leber trägt erheblich zu den zirkulierenden Follistatin-Spiegeln bei, wobei die hepatische Expression durch Glukagon reguliert wird, das die Produktion über die cAMP-Signalübertragung in Hepatozyten steigert, und durch Insulin, das sie unterdrückt.

Molekülstruktur und Isoformen

Die molekulare Struktur von Follistatin ist die eines cysteinreichen Glykoproteins mit mehreren funktionellen Domänen. Das Protein existiert in mehreren Isoformen, die durch alternatives mRNA-Spleißen entstehen. Zu den wichtigsten Isoformen von Forschungsinteresse zählen FS-344, die vollständige zirkulierende Form aus 344 Aminosäuren; FS-315, eine kürzere Variante aus 315 Aminosäuren, die durch proteolytische Prozessierung von FS-344 entsteht; und FS-288, die gewebegebundene Isoform aus 288 Aminosäuren mit besonders hoher Affinität zu Heparansulfat-Proteoglykanen auf Zelloberflächen. Die N-terminale Domäne von Follistatin ist entscheidend für seine biologische Aktivität, da sie die Bindungsschnittstelle enthält, die mit Typ-I-Rezeptorbindungsstellen an Zielliganden wie Myostatin interagiert. Jede Isoform weist ein eigenes Gewebeverteilungsmuster und eine eigene biologische Wirkstärke auf, wobei FS-344 aufgrund seiner systemischen Zirkulation und breiten Gewebeverfügbarkeit die in Forschungsumgebungen vorherrschend verwendete Form ist.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Follistatin beruht auf seiner Rolle als potenter bioneutralisierender Wirkstoff für Mitglieder der Transforming-Growth-Factor-beta-Superfamilie. Follistatin bindet diese Liganden mit hoher Affinität nahezu irreversibel und verhindert dadurch deren Interaktion mit zellulären Rezeptoren, wodurch die nachgeschaltete Signalübertragung blockiert wird. Zu den bedeutendsten Zielstrukturen der Follistatin-Hemmung zählen Myostatin, auch bekannt als Growth and Differentiation Factor 8, der wichtigste negative Regulator der Skelettmuskelmasse, sowie die Activine, die vielfältige Prozesse wie Reproduktionsfunktion, Entzündung und Glukosestoffwechsel regulieren. Follistatin bindet außerdem knochenmorphogenetische Proteine und andere Wachstums- und Differenzierungsfaktoren, wenn auch mit unterschiedlicher Affinität. Wenn Follistatin Myostatin bindet, verhindert es, dass Myostatin den Activin-Rezeptor Typ IIB auf der Oberfläche von Muskelzellen aktiviert. Dadurch wird das Bremssignal für das Muskelwachstum effektiv aufgehoben, sodass der mTOR-vermittelte Proteinsyntheseweg und die Proliferation von Satellitenzellen ungehindert ablaufen können.

Forschung zum Muskelwachstum

Die Forschung zu den Auswirkungen von Follistatin auf das Muskelwachstum hat einige der eindrucksvollsten Ergebnisse im Bereich der Muskelbiologie hervorgebracht. Der grundlegende Befund, dass Myostatin-Knockout-Mäuse etwa die doppelte normale Muskelmasse aufwiesen, schuf die theoretische Grundlage für Follistatin als muskelaufbauendes Mittel. Nachfolgende Experimente zeigten, dass eine Follistatin-Überexpression bei Mäusen durch Gentherapie vergleichbare oder sogar größere Zunahmen der Muskelmasse hervorrief, wobei einige Studien Zunahmen des Skelettmuskelgewebes von 100 bis 200 Prozent berichteten. Eine wegweisende Studie aus dem Jahr 2009 an Makaken bestätigte, dass eine viral vermittelte Follistatin-Verabreichung Muskelmasse und -kraft in einem Primatenmodell steigern konnte und lieferte damit entscheidende Hinweise auf eine mögliche Übertragbarkeit auf den Menschen. In jüngerer Zeit zeigte ACE-083, ein für den klinischen Einsatz entwickeltes Follistatin-Fusionsprotein, ein verstärktes Muskelwachstum und eine erhöhte Kraftentwicklung sowohl bei Wildtyp-Mäusen als auch in Modellen der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit und der Duchenne-Muskeldystrophie, mit dem bemerkenswerten Vorteil lokalisierter statt systemischer Wirkungen.

Metabolische Effekte

Über die Skelettmuskulatur hinaus hat die Follistatin-Forschung wichtige metabolische Effekte aufgedeckt. Studien haben gezeigt, dass die durch Follistatin bedingte Zunahme der Muskelmasse die Glukoseverwertung und Insulinsensitivität verbessert, indem sie das metabolische Aufnahmevolumen für Glukose vergrößert. In der Pankreasforschung verbesserte eine Überexpression von Follistatin die Betazellmasse, die Glukosekontrolle und die Diabetessymptome in Tiermodellen. Eine kurzfristige Follistatin-Exposition reduzierte die Glukagonsekretion aus den Pankreasinseln, während eine langfristige Exposition die Betazellproliferation und das Überleben durch antiapoptotische Mechanismen förderte.

Klinische Entwicklung

Die klinische Entwicklung von Follistatin hat sich hauptsächlich über gentherapeutische Ansätze vollzogen. AAV1-FS344, ein Follistatin exprimierender adeno-assoziierter viraler Vektor, ist in klinische Studien der Phase 1 und Phase 2 für Becker-Muskeldystrophie und Duchenne-Muskeldystrophie eingetreten. Erste Ergebnisse zeigten Verbesserungen der Muskelfunktion und der Leistung im Sechs-Minuten-Gehtest. Weitere präklinische Arbeiten untersuchten die Follistatin-Gentherapie bei Sarkopenie, Kachexie, adipositasbedingter Entzündung und posttraumatischer Arthrose. Das rekombinante Follistatin-Protein selbst hat es jedoch aufgrund von Herausforderungen bei der Proteinstabilität, der Verabreichung und der Komplexität einer systemischen Modulation der TGF-beta-Superfamilie nicht bis zur zugelassenen klinischen Anwendung geschafft.

Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Follistatin in präklinischen Studien war insgesamt günstig. Das Follistatin-Fusionsprotein ACE-083 verursachte in Mausstudien keine systemische endokrine Störung oder Off-Target-Effekte. Gentherapeutische Ansätze mit AAV-Follistatin in verschiedenen Dosierungen zeigten Muskelzuwächse und metabolische Verbesserungen ohne berichtete unerwünschte Ereignisse. Es bestehen jedoch theoretische Bedenken hinsichtlich der Folgen einer breiten Hemmung der TGF-beta-Superfamilie-Signalübertragung, darunter mögliche Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktion durch Activin-Störung, veränderter Knochenstoffwechsel durch BMP-Modulation und unbekannte Langzeitfolgen einer anhaltenden Myostatin-Blockade. Follistatin-344-Produkte sind derzeit ausschließlich für die Verwendung in der Laborforschung vorgesehen, und umfassende Sicherheitsdaten am Menschen aus großen klinischen Studien bleiben begrenzt. Die Substanz ist von der Welt-Anti-Doping-Agentur unter der Kategorie S4.2 für Myostatin-Hemmer verboten.