Zusammenfassung
Eine gründliche Untersuchung von Follistatin, dem natürlich vorkommenden Glykoprotein, das Myostatin und Activin hemmt, das seine Entdeckung, molekulare Struktur, Isoformen, Wirkmechanismus und aktuellen klinischen Forschungsstatus abdeckt.
Follistatin ist ein natürlich vorkommendes autokrines Glykoprotein, das beim Menschen vom FST-Gen kodiert wird. Erstmals 1987 durch Isolierung aus boviner und porciner Follikelflüssigkeit entdeckt, wo Forscher es für seine Fähigkeit identifizierten, die FSH-Sekretion aus der Adenohypophyse zu inhibieren, erhielt es früh die Bezeichnung FSH-supprimierendes Protein. Das Protein wird in fast allen Geweben höherer Tiere exprimiert, mit besonders hohen Konzentrationen im weiblichen Ovar, der Haut und den Follikulostellarzellen der Adenohypophyse.
Die Molekularstruktur von Follistatin ist ein cysteinreiches Glykoprotein mit mehreren funktionellen Domänen. Das Protein existiert in mehreren Isoformen, die durch alternatives mRNA-Splicing erzeugt werden. Die wichtigsten Isoformen von Forschungsinteresse umfassen FS-344 (die Volllängen-zirkulierende Form mit 344 Aminosäuren), FS-315 (eine kürzere Variante mit 315 Aminosäuren) und FS-288 (die gewebsgebundene Isoform mit 288 Aminosäuren und besonders hoher Affinität für Heparansulfat-Proteoglykane).
Der Wirkmechanismus von Follistatin konzentriert sich auf seine Rolle als potenter bioneutralisierender Wirkstoff für Mitglieder der Transforming-Growth-Factor-beta-Superfamilie. Die bedeutsamsten Ziele der Follistatin-Inhibition umfassen Myostatin (auch als Wachstums- und Differenzierungsfaktor 8 bekannt), den primären negativen Regulator der Skelettmuskelmasse, und Activine. Wenn Follistatin an Myostatin bindet, verhindert es, dass Myostatin mit dem Activin-Rezeptor Typ IIB auf Muskelzellen interagiert.
Forschung über die Wirkungen von Follistatin auf das Muskelwachstum hat einige der dramatischsten Ergebnisse im Bereich der Muskelbiologie hervorgebracht. Die grundlegende Entdeckung, dass Myostatin-Knockout-Mäuse ungefähr die doppelte normale Muskelmasse aufwiesen, etablierte die theoretische Grundlage für Follistatin als muskelaufbauendes Mittel.
Über die Skelettmuskulatur hinaus hat Follistatin-Forschung wichtige metabolische Wirkungen enthüllt. Studien haben gezeigt, dass Follistatin-induzierte Zunahmen der Muskelmasse die Glukoseverwertung und Insulinsensitivität verbessern.
Die klinische Entwicklung von Follistatin ist hauptsächlich durch Gentherapieansätze vorangeschritten. AAV1-FS344 hat Phase-1- und Phase-2-Studien für die Becker'sche und Duchenne'sche Muskeldystrophie begonnen.
Das Sicherheitsprofil von Follistatin in präklinischen Studien war generell günstig. Es gibt jedoch theoretische Bedenken hinsichtlich der Konsequenzen einer breiten Inhibierung der TGF-beta-Superfamilien-Signalisierung. Follistatin-344-Produkte sind derzeit ausschließlich für Labor-Forschungsanwendungen vorgesehen. Die Verbindung ist von der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) unter Kategorie S4.2, die Myostatin-Inhibitoren abdeckt, verboten.
