Testosterone Undecanoate: Комплексный научный обзор

Testosterone undecanoate является эфиром тестостерона с длинноцепочечной жирной кислотой, образованным путём этерификации 17-бета-гидроксильной группы ундекановой кислотой (ундециленовой кислотой) — одиннадцатиуглеродной алифатической карбоновой кислотой. Эта крупная эфирная цепь создаёт наиболее липофильный из клинически доступных эфиров тестостерона, придавая уникальные фармакокинетические свойства, обеспечивающие как чрезвычайно длительно действующую внутримышечную форму депо, так и пероральную форму, достигающую системной биодоступности через лимфатическое всасывание. Соединение имеет молекулярную формулу C30H48O3 и молекулярную массу 456,70 г/моль. Приблизительно 63 процента этой молекулярной массы представляет активный тестостерон, а оставшиеся 37 процентов приходятся на эфир ундеканоата — наибольшее соотношение эфир/тестостерон среди широко используемых препаратов. Регистрационный номер CAS — 5949-44-0. Химическое обоснование применения эфира ундеканоата двояко. Для внутримышечной формы длинная углеродная цепь существенно увеличивает коэффициент распределения (log P), в результате чего эфир преимущественно секвестрируется в масляном депо после инъекции, что приводит к крайне медленному переходу в окружающие водные тканевые жидкости и соответственно длительному высвобождению исходного гормона. Для пероральной формы высокая липофильность позволяет эфиру всасываться из желудочно-кишечного тракта в кишечные лимфатические сосуды через включение в хиломикроны, тем самым обходя портальную венозную систему и гепатический метаболизм первого прохождения, который в противном случае быстро инактивировал бы пероральный тестостерон. Этот путь лимфатического всасывания был впервые охарактеризован Horst и коллегами в 1970-х годах и представляет ключевую фармакологическую инновацию, делающую пероральную терапию тестостероном клинически возможной. Внутримышечная форма testosterone undecanoate выпускается под торговыми наименованиями Nebido (Bayer) в Европе, Великобритании и многих других странах, а также Aveed (Endo Pharmaceuticals) в США. Европейская форма Nebido содержит 1 000 мг testosterone undecanoate в 4 мл касторового масла с бензилбензоатом в качестве сорастворителя. Форма Aveed для США содержит 750 мг testosterone undecanoate в 3 мл касторового масла с бензилбензоатом. Фармакокинетический профиль после внутримышечной инъекции характеризуется очень длительным конечным периодом полувыведения приблизительно 21 сутки (диапазон 18–33 суток в различных исследованиях), что отражает медленное высвобождение из масляного депо большого объёма. После первой инъекции уровни тестостерона в сыворотке постепенно повышаются в течение 7–14 дней, достигая пиковых концентраций приблизительно через 7–14 дней после инъекции. Пик, как правило, находится в физиологическом диапазоне или несколько превышает его (600–1 200 нг/дл), что значительно ниже и шире резких пиков, создаваемых эквивалентным содержанием тестостерона при введении в виде cypionate или enanthate. Уровни тестостерона затем постепенно снижаются на протяжении последующих недель, как правило оставаясь в физиологическом диапазоне в течение 10–14 недель. Рекомендуемый протокол дозирования внутримышечного testosterone undecanoate включает начальную фазу нагрузки с последующим поддерживающим дозированием. Для Nebido протокол предусматривает 1 000 мг в качестве первой инъекции, затем 1 000 мг через 6 недель и затем 1 000 мг каждые 10–14 недель. Для Aveed протокол составляет 750 мг первоначально, 750 мг через 4 недели, а затем 750 мг каждые 10 недель. Фаза нагрузки необходима, поскольку из-за очень длительного периода полувыведения накопление происходит медленно, и без раннего второго введения уровни тестостерона могут снизиться до субтерапевтических уровней до достижения стационарной кинетики. Полное стационарное состояние обычно достигается примерно после 3–5 инъекционных циклов. В стационарном состоянии нижние уровни тестостерона в среднем составляют около 400–500 нг/дл, а пиковые — около 700–900 нг/дл при применении формы Nebido, что представляет замечательно узкое соотношение пик/нижняя точка около 1,5:1 до 2:1. Это наиболее стабильный профиль уровней тестостерона в крови, достижимый при любой инъекционной форме тестостерона. Преимущество минимальных колебаний между пиком и нижней точкой при применении testosterone undecanoate выражается в нескольких клинических преимуществах. Исследования Minnemann и коллег, опубликованные в World Journal of Urology, сравнивали показатели, о которых сообщали пациенты, получавшие testosterone enanthate (250 мг каждые 3 недели) и testosterone undecanoate (1 000 мг каждые 12 недель) в перекрёстном дизайне. Пациенты сообщали о значительно лучшей стабильности настроения, более постоянном уровне энергии и меньшей цикличной вариабельности либидо и сексуальной функции в фазе testosterone undecanoate. Средний показатель удовлетворённости составил 8,1 из 10 для testosterone undecanoate по сравнению с 6,4 из 10 для testosterone enanthate, причём основным фактором предпочтения было отсутствие симптоматических «качелей», связанных с более короткодействующими эфирами. Частота инъекций каждые 10–14 недель (примерно 4–5 инъекций в год) представляет значительное практическое преимущество для соблюдения режима лечения и качества жизни пациентов по сравнению с еженедельными или двухнедельными схемами. Однако большой объём инъекции (3–4 мл вязкого касторового масла) требует внутримышечного введения в крупную мышцу — как правило, большую ягодичную — с использованием иглы относительно большого диаметра (обычно 21 G, 1,5 дюйма). Инъекцию необходимо вводить медленно в течение примерно 2 минут для минимизации боли и риска масляной микроэмболии. Наблюдение в течение 30 минут после инъекции рекомендуется (и является обязательным по программе REMS для Aveed в США) в связи с редкой, но серьёзной нежелательной реакцией — лёгочной масляной микроэмболией (POME). POME возникает, когда небольшое количество масляного растворителя попадает в венозное русло и перемещается к лёгочным сосудам, вызывая симптомы от кашля, одышки и чувства стеснения в груди до более тяжёлого респираторного дистресса и обмороков. Частота клинически значимых эпизодов POME оценивается менее чем 1 процент на инъекцию по данным постмаркетингового наблюдения. Пероральная форма testosterone undecanoate выпускается под торговыми наименованиями Andriol (Organon/MSD) в Европе, Австралии и многих других странах, а также Jatenzo (Clarus Therapeutics) в США. Andriol доступен с 1980-х годов и содержит 40 мг testosterone undecanoate на капсулу в олеиновой кислоте. Jatenzo, одобренный FDA в 2019 году, представляет собой более новую форму на основе липидов, содержащую 158 или 237 мг testosterone undecanoate в мягкой желатиновой капсуле. Эти две пероральные формы существенно различаются по фармакокинетике и требованиям к дозированию из-за различий в системе липидных вспомогательных веществ. Andriol (капсулы по 40 мг) обладает относительно низкой и высоко вариабельной пероральной биодоступностью, обычно требуя доз 120–160 мг в сутки (3–4 капсулы), принимаемых с жиросодержащей пищей для достижения адекватных уровней тестостерона в сыворотке. Зависимость всасывания от потребления пищевых жиров вносит существенную внутри- и межиндивидуальную вариабельность. Пиковый уровень тестостерона в сыворотке достигается приблизительно через 4–5 часов после приёма, что отражает время, необходимое для кишечного лимфатического всасывания через образование хиломикронов. Период полувыведения тестостерона в сыворотке после перорального приёма testosterone undecanoate существенно короче, чем после внутримышечной инъекции (приблизительно 4–8 часов), что требует двукратного в сутки дозирования для поддержания терапевтических уровней в течение дня. Jatenzo решает некоторые фармакокинетические ограничения Andriol за счёт усиленной формуляции на основе липидного носителя, улучшающей и частично ослабляющей зависимость всасывания от пищевых жиров. Рекомендуемая доза Jatenzo — 237 мг перорально дважды в сутки с титрованием на основе уровней тестостерона в сыворотке, измеренных через 4–6 часов после утреннего приёма на 7-й день или позже. В ключевом исследовании фазы 3 Jatenzo восстанавливал тестостерон в сыворотке до нормального диапазона (300–1 050 нг/дл) приблизительно у 87 процентов мужчин с гипогонадизмом. Сравнение с другими эфирами тестостерона подчёркивает уникальную нишу, занимаемую testosterone undecanoate. Внутримышечная форма обеспечивает наибольший интервал между инъекциями (10–14 недель против 1–2 недель для cypionate/enanthate), наиболее стабильные уровни в крови и наименьшую частоту визитов в клинику или самостоятельных инъекций. Пероральная форма является единственным в настоящее время доступным пероральным тестостероном, не использующим 17-альфа-алкилирование — химическую модификацию, применяемую в methyltestosterone и fluoxymesterone, которая обеспечивает пероральную биодоступность, но вызывает дозозависимую гепатотоксичность. Используя лимфатическое всасывание вместо выживания при гепатическом метаболизме первого прохождения, пероральный testosterone undecanoate избегает гепатотоксичности, связанной с 17-альфа-алкилированными пероральными андрогенами. Это критически важное различие: testosterone undecanoate не вызывает пелиоза печени, гепатоцеллюлярной аденомы или гепатоцеллюлярной карциномы. Профиль побочных эффектов внутримышечного testosterone undecanoate в целом благоприятен по сравнению с более короткодействующими инъекционными эфирами. Долгосрочные данные безопасности из европейских регистров, отслеживающих применение Nebido на протяжении более 10 лет, демонстрируют устойчивые улучшения метаболических параметров (объём талии, уровень глюкозы натощак, гликированный гемоглобин A1c, липидный профиль) с благоприятным профилем безопасности у мужчин с гипогонадизмом, получающих постоянную TRT. POME является наиболее значимым специфическим для данного эфира нежелательным эффектом, уникальным для внутримышечной формы ундеканоата. Для пероральной формы наиболее примечательным аспектом безопасности, поднятым в процессе одобрения FDA для Jatenzo, было умеренное дозозависимое повышение систолического артериального давления (среднее увеличение на 3–5 мм рт. ст.), наблюдавшееся в клинических исследованиях. Этот эффект, не выявленный с той же степенью для инъекционных форм тестостерона, привёл к включению в инструкцию по применению Jatenzo специального предупреждения о повышении артериального давления. Рекомендуется регулярный мониторинг артериального давления у пациентов, принимающих пероральный testosterone undecanoate. Доказательная база для testosterone undecanoate обширна, особенно для внутримышечной формы. Долгосрочное исследование Saad и коллег отслеживало 823 мужчин с гипогонадизмом, получающих Nebido, на протяжении до 12 лет, демонстрируя устойчивые улучшения состава тела (среднее уменьшение объёма талии на 9,4 см), метаболических маркеров (среднее снижение глюкозы натощак на 23 мг/дл) и факторов сердечно-сосудистого риска (среднее снижение общего холестерина на 37 мг/дл) без увеличения частоты сердечно-сосудистых событий по сравнению с нелечёной референсной группой. Регуляторный статус testosterone undecanoate варьируется в зависимости от формы и юрисдикции. Внутримышечный testosterone undecanoate в США реализуется по программе ограниченного распределения (REMS) под торговым наименованием Aveed, требующей сертификации медицинского персонала, введения в медицинском учреждении и 30-минутного наблюдения после инъекции. В Европейском союзе и многих других странах Nebido доступен по стандартному рецепту. Обе пероральные формы (Andriol и Jatenzo) являются рецептурными препаратами, классифицированными как контролируемые вещества Списка III на их соответствующих рынках. Хранение внутримышечной формы следует осуществлять при комнатной температуре (15–25 градусов Цельсия), в защищённом от света месте. Пероральные капсулы следует хранить при комнатной температуре. Ни одну из форм нельзя замораживать.