Ципионат тестостерона

Ципионат тестостерона — синтетический эфир тестостерона, образующийся при этерификации 17β-гидроксильной группы тестостерона циклопентилпропионовой кислотой (циклопентанпропановой кислотой). Эта модификация даёт пролекарство, которое при внутримышечной инъекции в масляном носителе медленно гидролизуется тканевыми эстеразами, высвобождая свободный тестостерон в системный кровоток. Молекулярная формула соединения — C27H40O3, молекулярная масса — 412,61 г/моль, из которых примерно 69% приходится на активную часть молекулы тестостерона, а оставшиеся 31% составляют массу эфира ципионата. Химическое название — androst-4-en-3-one, 17-(3-cyclopentyl-1-oxopropoxy)-, (17-beta). Регистрационный номер CAS — 58-20-8. Ципионатный эфир относится к более длинноцепочечным эфирам, присоединяемым к тестостерону, что напрямую определяет его пролонгированный фармакокинетический профиль по сравнению с короткоцепочечными эфирами, такими как пропионат или ацетат.

Фармакокинетика и период полувыведения

Фармакокинетический профиль ципионата тестостерона характеризуется терминальным периодом полувыведения около 8 суток после внутримышечной инъекции, хотя в литературе оценки варьируют от 7 до 10 суток в зависимости от методологии исследования, места инъекции, состава масляного носителя и индивидуальных факторов пациента, включая состав тела и глубину инъекции. После однократной внутримышечной инъекции уровень тестостерона в сыворотке растёт в течение первых 24–48 часов, обычно достигая супрафизиологической пиковой концентрации (Cmax) через 48–72 часа после инъекции. После этого пика уровень тестостерона снижается примерно по кинетике первого порядка, возвращаясь к исходному значению за приблизительно 14–21 сутки. Время достижения пиковой концентрации (Tmax) зависит от объёма инъекции, вязкости масла, васкуляризации места инъекции и глубины внутримышечного депонирования. В стандартных клинических формах в качестве носителя используется хлопковое масло, бензилбензоат — как усилитель растворимости, а бензиловый спирт — как бактериостатический консервант. Масляное депо служит резервуаром, из которого этерифицированный тестостерон медленно переходит в окружающую тканевую жидкость, где эстеразы расщепляют ципионатный остаток, высвобождая биоактивный тестостерон.

Колебания «пик–подошва»

Клинический профиль высвобождения ципионата тестостерона создаёт характерную картину колебаний уровня тестостерона в сыворотке при введении со стандартными клиническими интервалами. При самой распространённой частоте дозирования — раз в 14 суток (раз в две недели) — пациенты обычно испытывают супрафизиологический уровень тестостерона в первые 3–5 суток после инъекции с последующим постепенным снижением, которое может приводить к субфизиологическим подошвенным уровням в последние 2–4 суток перед следующей инъекцией. Это колебание «пик–подошва» подробно задокументировано в фармакокинетических исследованиях. Знаковое исследование Snyder и Lawrence, опубликованное в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, показало, что 200 мг ципионата тестостерона, вводимого внутримышечно раз в две недели, даёт пиковую концентрацию тестостерона в сыворотке в среднем 1112 нг/дл примерно через 72 часа со снижением до подошвенных значений в среднем 368 нг/дл к 14-му дню. Это соответствует соотношению пик:подошва примерно 3:1, которое многие пациенты воспринимают как симптоматическое колебание, включая перепады настроения, изменчивость энергии и циклические колебания либидо.

Осознание этих фармакокинетических колебаний привело к тенденции в современной клинической практике переходить на протоколы более частых инъекций с меньшей дозой. Многие эндокринологи и урологи теперь назначают ципионат тестостерона в дозах 50–100 мг каждые 5–7 суток или даже 25–50 мг каждые 3,5 суток (дважды в неделю). Такие протоколы дробного дозирования существенно снижают колебания «пик–подошва», удерживая уровень тестостерона в сыворотке в более узком физиологическом диапазоне — примерно 500–900 нг/дл. Исследования фармакокинетического моделирования подтверждают, что дробление дозы 200 мг раз в две недели на еженедельные инъекции по 100 мг снижает коэффициент вариации сывороточного тестостерона примерно на 40–50%, а дальнейшее дробление на инъекции по 50 мг дважды в неделю снижает его примерно на 60–70% по сравнению с режимом раз в две недели.

Клинические показания

Основное клиническое показание к ципионату тестостерона — лечение мужского гипогонадизма, который Endocrine Society определяет как клинический синдром, возникающий из-за неспособности яичек вырабатывать физиологические концентрации тестостерона и/или нормальное количество сперматозоидов вследствие нарушения на одном или нескольких уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (HPG-оси). Гипогонадизм классифицируют как первичный (тестикулярная недостаточность, характеризующаяся низким тестостероном при повышенных лютеинизирующем гормоне (LH) и фолликулостимулирующем гормоне (FSH)), вторичный (гипоталамо-гипофизарная дисфункция, характеризующаяся низким тестостероном при неадекватно низких или нормальных гонадотропинах) или смешанный. Ципионат тестостерона одобрен FDA для заместительной терапии тестостероном (TRT) у мужчин с состояниями, связанными с дефицитом или отсутствием эндогенного тестостерона, включая первичный гипогонадизм (врождённый или приобретённый) и гипогонадотропный гипогонадизм (врождённый или приобретённый). Препарат выпускается под торговым названием Depo-Testosterone производства Pfizer (ранее Pharmacia and Upjohn), а также широко доступен как дженерик от множества производителей.

Дозирование и введение

Стандартное клиническое дозирование при заместительной терапии тестостероном ципионатом составляет от 50 до 400 мг внутримышечно каждые 2–4 недели согласно одобренной FDA инструкции по применению. Однако современная клиническая практика значительно уточнила эти рекомендации. Клиническое руководство Endocrine Society по терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом (редакция 2018 года) рекомендует ципионат тестостерона в дозе 75–100 мг в неделю или 150–200 мг раз в две недели в качестве типичного заместительного дозирования. Цель терапии — восстановить уровень тестостерона в сыворотке до середины нормального физиологического диапазона, обычно 450–700 нг/дл в середине интервала между инъекциями, избегая при этом супрафизиологических пиков, повышающих риск нежелательных эффектов, включая эритроцитоз, угревую сыпь и расстройства настроения.

Путь введения ципионата тестостерона — преимущественно внутримышечная инъекция в среднюю ягодичную мышцу, латеральную широкую мышцу бедра или дельтовидную мышцу. Стандартный калибр иглы для внутримышечной инъекции — от 22 до 25 G с длиной 1–1,5 дюйма. В последние годы подкожное введение ципионата тестостерона получает всё более широкое клиническое признание, что подтверждается фармакокинетическими исследованиями, демонстрирующими сопоставимый уровень тестостерона в сыворотке при потенциально меньшем колебании «пик–подошва» по сравнению с внутримышечным введением. Определяющее исследование Al-Futaisi и соавторов показало, что подкожное введение ципионата тестостерона в дозе 50–100 мг в неделю иглой калибра 27–30 G длиной 0,5 дюйма даёт стабильный уровень тестостерона в сыворотке в эугонадном диапазоне при отличной удовлетворённости пациентов и меньшей болезненности в месте инъекции. Подкожный путь также может обеспечивать более предсказуемую кинетику всасывания благодаря относительно однородному слою подкожного жира по сравнению с варьирующейся глубиной и васкуляризацией мест внутримышечных инъекций.

Сравнение с другими эфирами

Ципионат тестостерона стал доминирующей формой тестостерона в США по ряду исторических, коммерческих и практических причин. Соединение впервые синтезировали и внедрили в клиническую практику в 1950-х годах. Компания Upjohn (позднее приобретённая Pfizer) выводила его на рынок под названием Depo-Testosterone, что обеспечило широкую узнаваемость среди американских врачей. Энантат тестостерона, фармакокинетически очень схожий препарат, стал доминирующей формой в Европе под торговым названием Delatestryl (изначально выпускался Squibb, позднее Endo Pharmaceuticals). Такое разделение рынков было в значительной степени обусловлено коммерческим распространением, а не существенными фармакологическими различиями между двумя эфирами. В США на ципионат тестостерона приходится примерно 70–80% всех инъекций тестостерона, назначаемых для TRT, тогда как в европейских странах более распространены энантат тестостерона и более длительно действующий ундеканоат тестостерона.

По сравнению с другими эфирами тестостерона ципионат занимает промежуточное положение в фармакокинетическом спектре. Пропионат тестостерона с более короткой 2-углеродной эфирной цепью имеет период полувыведения около 2 суток и требует инъекций каждые 1–2 суток. Энантат тестостерона с 7-углеродной эфирной цепью (гептановая кислота) имеет период полувыведения около 7 суток и вводится практически по тому же графику, что и ципионат. Ундеканоат тестостерона с 11-углеродной эфирной цепью (ундекановая кислота) имеет период полувыведения около 21 суток при внутримышечном введении и вводится каждые 10–14 недель после начальной фазы насыщения. Суспензия тестостерона, вовсе не содержащая эфирной группы, имеет эффективный период полувыведения менее 24 часов и требует ежедневных инъекций. Эфир ципионата обеспечивает то, что многие клиницисты считают оптимальным балансом между частотой инъекций и стабильностью уровня в крови при рутинной TRT, требуя инъекций лишь раз или два в неделю.

Побочные эффекты и безопасность

Профиль побочных эффектов ципионата тестостерона отражает общую фармакологию экзогенного тестостерона с некоторыми особенностями, специфичными для этого эфира. Наиболее клинически значимый нежелательный эффект — эритроцитоз, определяемый как повышение гематокрита выше 54%, который встречается примерно у 5–15% пациентов при стандартных дозах TRT. Эритроцитоз повышает вязкость крови и увеличивает риск тромбоэмболических осложнений. Механизм включает опосредованное тестостероном подавление продукции гепсидина, повышение доступности железа для эритропоэза и прямую стимуляцию секреции эритропоэтина. Колебание «пик–подошва», присущее инъекционному ципионату тестостерона, может усугублять эритроцитоз по сравнению с более стабильными системами доставки, такими как трансдермальные гели, поскольку супрафизиологические пиковые концентрации дают максимальный эритропоэтический стимул. Регулярный контроль общего анализа крови с гематокритом — стандарт медицинской помощи, обычно на исходном уровне, через 3–6 месяцев после начала терапии и далее ежегодно.

Экзогенный тестостерон, независимо от эфира, подавляет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось через отрицательную обратную связь на секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH). Это приводит к подавлению выработки эндогенного тестостерона и, что критически важно, к подавлению сперматогенеза. Поэтому ципионат тестостерона, применяемый для TRT, противопоказан мужчинам, активно планирующим зачатие, и пациентов следует предупреждать о возможном обратимом (а в редких случаях необратимом) нарушении выработки спермы. Восстановление сперматогенеза после отмены обычно занимает 3–12 месяцев, хотя у меньшинства пациентов сообщалось о более длительном восстановлении или стойкой азооспермии, особенно у тех, кто изначально имел субфертильность или длительно применял тестостерон.

К дополнительным нежелательным эффектам терапии ципионатом тестостерона относятся угревая сыпь и жирная кожа (опосредованные стимуляцией сальных желёз дигидротестостероном), задержка жидкости, гинекомастия (вследствие ароматизации тестостерона в эстрадиол), изменения настроения, включая раздражительность или агрессию при супрафизиологических уровнях, нарушения сна, включая усугубление обструктивного апноэ сна, и печёночные эффекты (хотя гепатотоксичность крайне редка при инъекционных эфирах тестостерона по сравнению с пероральными 17-альфа-алкилированными андрогенами). Сердечно-сосудистая безопасность стала предметом обширной дискуссии. Крупное ретроспективное наблюдательное исследование, опубликованное в JAMA в 2013 году, подняло опасения по поводу повышенной частоты сердечно-сосудистых событий при терапии тестостероном, однако последующие метаанализы и исследование TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men), опубликованное в New England Journal of Medicine в 2023 году, не выявили значимого повышения частоты серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у мужчин с гипогонадизмом, получающих терапию тестостероном, по сравнению с плацебо за медианный период наблюдения.

Доказательная база

Доказательная база в отношении именно ципионата тестостерона, а также заместительной терапии тестостероном в целом, за последние два десятилетия значительно расширилась. Testosterone Trials (TTrials), финансируемые National Institutes of Health, включили 790 мужчин в возрасте 65 лет и старше с уровнем тестостерона в сыворотке ниже 275 нг/дл и симптомами, соответствующими гипогонадизму. Хотя в этих испытаниях использовался трансдермальный гель тестостерона, а не ципионат, их результаты в целом применимы ко всем формам тестостерона. TTrials показали значимые улучшения половой функции, физической функции (включая дистанцию ходьбы), минеральной плотности костей и коррекции анемии. Влияние на жизненный тонус, когнитивные функции и депрессивные симптомы было более скромным. В совокупности эти данные подтверждают целесообразность заместительной терапии тестостероном, включая ципионат тестостерона, у симптомных мужчин с гипогонадизмом при надлежащих показаниях и мониторинге.

Регуляторный статус и хранение

В США ципионат тестостерона отнесён к списку III контролируемых веществ согласно Controlled Substances Act, что отражает его потенциал злоупотребления в супрафизиологических дозах для повышения спортивных результатов. Назначение препарата подчиняется стандартным правилам оборота контролируемых веществ, и врачи обязаны вести соответствующую документацию. Препарат выпускается в концентрациях 100 мг/мл и 200 мг/мл во флаконах многократного использования с хлопковым маслом. Дженерические формы обеспечивают относительную доступность по цене: типичная оптовая закупочная стоимость составляет 30–80 долларов за флакон 10 мл. Хранить следует при контролируемой комнатной температуре (20–25 °C), защищая от света. Перед использованием масляный раствор следует визуально проверять на наличие кристаллизации, особенно при хранении при температуре ниже 15 °C, поскольку при более низких температурах ципионат тестостерона может выпадать в осадок из раствора. Лёгкое нагревание — удерживание флакона в руках или помещение в тёплую воду (не выше 40 °C) — растворяет кристаллы без разрушения соединения. Флаконы нельзя замораживать. После вскрытия флаконы многократного использования следует использовать в течение срока, указанного производителем, обычно 28 суток при хранении при комнатной температуре.