Аннотация
Тщательное изучение фоллистатина, природного гликопротеина, ингибирующего миостатин и активин, охватывающее его открытие, молекулярную структуру, изоформы, механизм действия и текущий статус клинических исследований.
Фоллистатин — природный аутокринный гликопротеин, кодируемый геном FST у людей. Впервые открытый в 1987 году путём выделения из бычьей и свиной фолликулярной жидкости, где исследователи идентифицировали его за способность ингибировать секрецию фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза, он получил раннее обозначение FSH-подавляющий белок. Белок экспрессируется почти во всех тканях высших животных, с особенно высокими концентрациями в яичнике, коже и фолликулостеллатных клетках передней доли гипофиза.
Молекулярная структура фоллистатина — богатый цистеином гликопротеин с несколькими функциональными доменами. Белок существует в нескольких изоформах, образованных альтернативным сплайсингом мРНК. Основные изоформы, представляющие исследовательский интерес, включают FS-344 (полноразмерная циркулирующая форма из 344 аминокислот), FS-315 (более короткий вариант из 315 аминокислот) и FS-288 (тканесвязанная изоформа из 288 аминокислот с особенно высокой аффинностью к протеогликанам гепарансульфата).
Механизм действия фоллистатина сосредоточен на его роли как мощного бионейтрализующего агента для членов суперсемейства трансформирующего фактора роста-бета. Наиболее значимые мишени ингибирования фоллистатина включают миостатин (фактор роста и дифференцировки 8, GDF-8), являющийся основным негативным регулятором массы скелетных мышц, и активины. Когда фоллистатин связывает миостатин, он предотвращает взаимодействие миостатина с рецептором активина типа IIB на поверхности мышечных клеток. Это эффективно снимает тормозной сигнал на рост мышц, позволяя mTOR-опосредованному пути синтеза белка и пролиферации спутниковых клеток протекать без ограничений.
Исследования эффектов фоллистатина на рост мышц дали одни из наиболее драматичных результатов в области биологии мышц. Основополагающее открытие того, что мыши с нокаутом миостатина показали примерно вдвое большую нормальную мышечную массу, создало теоретическую основу для фоллистатина как средства наращивания мышц. Последующие эксперименты показали, что сверхэкспрессия фоллистатина у мышей через генную терапию вызвала сопоставимые или ещё большие увеличения мышечной массы, при этом некоторые исследования сообщали об увеличении скелетной мышечной ткани на 100–200%.
Помимо скелетных мышц, исследования фоллистатина выявили важные метаболические эффекты. Исследования показали, что индуцированное фоллистатином увеличение мышечной массы усиливает утилизацию глюкозы и чувствительность к инсулину путём расширения метаболической ёмкости для поглощения глюкозы.
Клиническая разработка фоллистатина прогрессировала главным образом через подходы генной терапии. AAV1-FS344, вектор аденоассоциированного вируса, экспрессирующий фоллистатин, вошёл в клинические испытания фазы 1 и фазы 2 для мышечной дистрофии Беккера и Дюшенна.
Профиль безопасности фоллистатина в доклинических исследованиях в целом был благоприятным. Однако существуют теоретические опасения относительно последствий широкого ингибирования сигнализации суперсемейства TGF-бета, включая потенциальные эффекты на репродуктивную функцию через нарушение активина. Продукты фоллистатина-344 в настоящее время предназначены только для лабораторного исследовательского использования. Соединение запрещено Всемирным антидопинговым агентством (WADA) в соответствии с категорией S4.2, охватывающей ингибиторы миостатина.
