Что такое Follistatin

Фоллистатин — природный аутокринный гликопротеин, кодируемый геном FST у человека. Его впервые обнаружили в 1987 году при выделении из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота и свиней: исследователи распознали его по способности подавлять секрецию фолликулостимулирующего гормона передней долей гипофиза. Эта первоначальная функция определила его раннее название — FSH-подавляющий белок. Белок экспрессируется практически во всех тканях высших животных, с особенно высокими концентрациями в яичнике, коже и фолликулостеллатных клетках передней доли гипофиза. Печень также вносит существенный вклад в циркулирующий уровень фоллистатина: печёночная экспрессия регулируется глюкагоном, который усиливает продукцию через цАМФ-сигналинг в гепатоцитах, и инсулином, который её подавляет.

Молекулярная структура и изоформы

Молекулярная структура фоллистатина — это структура богатого цистеином гликопротеина с несколькими функциональными доменами. Белок существует в нескольких изоформах, образующихся за счёт альтернативного сплайсинга мРНК. К основным изоформам, представляющим исследовательский интерес, относятся FS-344 — полноразмерная циркулирующая форма из 344 аминокислот; FS-315 — более короткий вариант из 315 аминокислот, возникающий в результате протеолитического процессинга FS-344; и FS-288 — тканесвязанная изоформа из 288 аминокислот, обладающая особенно высоким сродством к протеогликанам гепарансульфата на поверхности клеток. N-концевой домен фоллистатина критически важен для его биологической активности, поскольку содержит участок связывания, взаимодействующий с сайтами связывания рецепторов I типа на таких лигандах-мишенях, как миостатин. Каждая изоформа обладает собственным паттерном распределения по тканям и биологической активностью, при этом FS-344 является преобладающей формой, используемой в исследованиях, благодаря системной циркуляции и широкой доступности в тканях.

Механизм действия

Механизм действия фоллистатина основан на его роли как мощного бионейтрализующего агента для представителей суперсемейства трансформирующего фактора роста-бета. Фоллистатин связывает эти лиганды с высоким сродством практически необратимым образом, предотвращая их взаимодействие с клеточными рецепторами и тем самым блокируя нижележащий сигналинг. Наиболее значимые мишени ингибирования фоллистатина включают миостатин, также известный как фактор роста и дифференцировки 8, — главный негативный регулятор массы скелетных мышц, — и активины, регулирующие разнообразные процессы, включая репродуктивную функцию, воспаление и метаболизм глюкозы. Фоллистатин также связывает костные морфогенетические белки и другие факторы роста и дифференцировки, хотя и с разной аффинностью. Когда фоллистатин связывает миостатин, он предотвращает взаимодействие миостатина с рецептором активина типа IIB на поверхности мышечных клеток. Это фактически снимает тормозящий сигнал с роста мышц, позволяя беспрепятственно протекать mTOR-опосредованному пути синтеза белка и пролиферации сателлитных клеток.

Исследования роста мышц

Исследования влияния фоллистатина на рост мышц дали одни из самых впечатляющих результатов в области биологии мышц. Основополагающее наблюдение, что у мышей с нокаутом гена миостатина мышечная масса примерно вдвое превышала норму, заложило теоретическую основу для рассмотрения фоллистатина как агента, наращивающего мышечную массу. Последующие эксперименты показали, что гиперэкспрессия фоллистатина у мышей с помощью генной терапии давала сопоставимый или даже больший прирост мышечной массы: в некоторых исследованиях сообщалось об увеличении скелетной мышечной ткани на 100–200 процентов. Знаковое исследование 2009 года на макаках подтвердило, что доставка фоллистатина с помощью вирусного вектора способна увеличивать мышечную массу и силу у приматов, предоставив важное доказательство потенциальной применимости результатов к человеку. Позднее ACE-083 — слитый белок на основе фоллистатина, разработанный для клинического применения, — продемонстрировал усиленный рост мышц и увеличение силы у мышей дикого типа, а также в моделях болезни Шарко-Мари-Тута и мышечной дистрофии Дюшенна, с заметным преимуществом в виде локализованного, а не системного эффекта.

Метаболические эффекты

Помимо скелетных мышц, исследования фоллистатина выявили важные метаболические эффекты. Показано, что вызванный фоллистатином прирост мышечной массы усиливает утилизацию глюкозы и чувствительность к инсулину за счёт расширения метаболического «резервуара» для поглощения глюкозы. В исследованиях поджелудочной железы гиперэкспрессия фоллистатина улучшала массу бета-клеток, контроль уровня глюкозы и симптомы диабета в моделях на животных. Кратковременное воздействие фоллистатина снижало секрецию глюкагона островками поджелудочной железы, тогда как длительное воздействие способствовало пролиферации и выживанию бета-клеток за счёт антиапоптотических механизмов.

Клиническая разработка

Клиническая разработка фоллистатина продвигалась главным образом через подходы генной терапии. AAV1-FS344 — аденоассоциированный вирусный вектор, экспрессирующий фоллистатин, — вошёл в клинические испытания фазы 1 и фазы 2 для лечения миодистрофии Беккера и мышечной дистрофии Дюшенна. Ранние результаты показали улучшение мышечной функции и результатов шестиминутного теста ходьбы. Дополнительные доклинические работы изучали генную терапию фоллистатином при саркопении, кахексии, воспалении, связанном с ожирением, и посттравматическом остеоартрите. Однако сам рекомбинантный белок фоллистатина не продвинулся до одобренного клинического применения из-за проблем со стабильностью белка, доставкой и сложностью системной модуляции суперсемейства TGF-бета.

Профиль безопасности

Профиль безопасности фоллистатина в доклинических исследованиях был в целом благоприятным. Слитый белок ACE-083 на основе фоллистатина не вызывал системных эндокринных нарушений или нецелевых эффектов в исследованиях на мышах. Подходы генной терапии с использованием AAV-фоллистатина в различных дозах показывали прирост мышечной массы и метаболические улучшения без зарегистрированных нежелательных явлений. Однако существуют теоретические опасения относительно последствий широкого ингибирования сигналинга суперсемейства TGF-бета, включая потенциальное влияние на репродуктивную функцию через нарушение активиновой передачи, изменение костного метаболизма через модуляцию BMP и неизвестные долгосрочные последствия устойчивой блокады миостатина. Продукты фоллистатин-344 в настоящее время предназначены исключительно для лабораторных исследований, а полноценные данные о безопасности для человека из крупных клинических испытаний по-прежнему ограничены. Соединение запрещено Всемирным антидопинговым агентством по категории S4.2, охватывающей ингибиторы миостатина.