Аннотация
Подробный обзор epithalon (эпиталона) — синтетического тетрапептида, разработанного Владимиром Хавинсоном, который активирует теломеразу для удлинения теломер, восстанавливает выработку мелатонина шишковидной железой и продлевает продолжительность жизни в доклинических моделях.
Epithalon, также именуемый эпиталоном или эпиталоном, — синтетический тетрапептид с аминокислотной последовательностью Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG). Он разработан профессором Владимиром Хавинсоном в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии, где был создан для воспроизведения биологической активности эпиталамина — полипептидного экстракта, выделенного из шишковидной железы. Исследовательская программа, породившая epithalon, насчитывает более 35 лет, начиная с конца 1980-х годов, когда Хавинсон приступил к первопроходческим работам по пептидным биорегуляторам и их влиянию на старение.
Структурная простота epithalon не соответствует его поразительно широкой биологической активности. Состоя всего из четырёх аминокислот с молекулярной массой около 390 дальтон, он является одним из наименьших биоактивных пептидов, изученных в геронтологии. Его малый размер обеспечивает благоприятные характеристики стабильности: в нём отсутствуют подверженные окислению остатки цистеина и метионина, которые снижают стабильность многих более крупных пептидов. Тетрапептид был синтезирован для воспроизведения существенной биологической активности значительно более крупного экстракта эпиталамина при превосходящих постоянстве, чистоте и стабильности при хранении, пригодных для исследовательских применений.
Основной механизм действия epithalon связан с активацией теломеразы — рибонуклеопротеинового фермента, ответственного за поддержание и удлинение теломер на концах хромосом. Теломеры представляют собой повторяющиеся нуклеотидные последовательности TTAGGG, служащие защитными колпачками, предотвращающими деградацию хромосом и их конец-в-конец слияние при делении клеток. С каждым митотическим циклом теломеры прогрессивно укорачиваются, поскольку ДНК-полимераза не может полностью реплицировать конец отстающей цепи. Когда теломеры достигают критически малой длины, клетки входят в репликативное старение или подвергаются апоптозу — процесс, известный как лимит Хайфлика. Epithalon реактивирует каталитическую субъединицу теломеразы (hTERT) в соматических клетках путём связывания с промоторными участками, содержащими мотивы ATTTC в CAG/ATTTC-богатых последовательностях ДНК. Это разрыхляет структуру хроматина и повышает транскрипцию гена теломеразы, обеспечивая удлинение теломер и увеличение репликативной продолжительности жизни обработанных клеток. Исследования на фибробластах человека и других клеточных линиях подтвердили, что обработка epithalon продлевает количество пассажей ещё на 10–15 удвоений при сохранении молодой клеточной морфологии.
Помимо активации теломеразы, epithalon оказывает существенное влияние на шишковидную железу и синтез мелатонина. Шишковидная железа с возрастом подвергается прогрессирующей кальцификации, что приводит к снижению выработки мелатонина и нарушению циркадных ритмов. Epithalon стимулирует пинеалоциты путём повышения активности ключевых ферментов синтеза мелатонина — AANAT (арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы) и HIOMT (гидроксииндол-O-метилтрансферазы), восстанавливая ночные пики мелатонина до уровней, характерных для молодости. В рандомизированном клиническом исследовании с участием 75 женщин сублингвальное введение epithalon в дозе 0,5 мг в день в течение 20 дней привело к 1,6-кратному увеличению содержания 6-сульфатоксимелатонина в моче (основного метаболита мелатонина) по сравнению с плацебо, а также к модуляции циркадных генов, включая Clock, Cry2 и Csnk1e. Это восстановление выработки мелатонина оказывает каскадные положительные эффекты на архитектуру сна, антиоксидантную защиту и иммунную функцию.
Epithalon также является мощным модулятором клеточной антиоксидантной защиты. Он активирует транскрипционный фактор Nrf2, стимулируя экспрессию генов детоксикации II фазы и антиоксидантных генов через антиоксидантный ответный элемент. Это включает повышение регуляции супероксиддисмутазы, каталазы, NAD(P)H-хинондегидрогеназы (NQO1) и глутатион-связанных ферментов. Снижая уровень активных форм кислорода и перекисное окисление липидов, epithalon защищает ДНК, белки и липидные мембраны от окислительного повреждения — одного из основных молекулярных движущих факторов старения.
Наиболее убедительные доклинические данные в пользу epithalon получены из исследований продолжительности жизни у нескольких видов. Исследования на мышах, крысах и дрозофилах продемонстрировали продление продолжительности жизни на 12–24% при хроническом введении epithalon. Знаковое клиническое исследование Хавинсона 2003 года наблюдало пожилых пациентов, получавших комбинацию тималина и epithalon в течение шести лет, и сообщило о двукратном снижении смертности, улучшении функции органов и повышении качества жизни по сравнению с нелечеными контрольными группами. Дополнительные исследования показали, что epithalon снижает частоту спонтанных опухолей у стареющих животных, задерживает возрастную патологию в нескольких системах органов и снижает хромосомные аберрации.
Epithalon также демонстрирует нейропротективные свойства. Исследования на клетках нейробластомы SH-SY5Y показывают, что пептид модулирует ферменты, имеющие отношение к нейродегенерации, включая неприлизин, инсулин-деградирующий фермент, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу. Он увеличивает секрецию растворимого предшественника амилоидного белка приблизительно на 20%, оказывающего нейропротективные эффекты. Эти данные в сочетании с его воздействием на фосфорилирование STAT1 и эпигеномное ремоделирование указывают на возможные применения при возрастном снижении когнитивных функций.
В отношении иммуномодуляции epithalon способствует дифференцировке B-клеток из клеток-предшественников лимфоцитов, повышает уровень мРНК интерлейкина-2 в спленоцитах и снижает индуцированный гамма-облучением апоптоз лимфоцитов селезёнки в 2,12 раза. Эти иммуностимулирующие эффекты способствуют восстановлению иммунокомпетентности, которая, как правило, снижается с возрастом.
Профиль безопасности epithalon был благоприятным во всех опубликованных исследованиях. Никаких серьёзных нежелательных эффектов при стандартных режимах дозирования в исследованиях на людях не сообщалось. Некоторые пользователи отмечают лёгкую сонливость при вечерних дозах, вероятно, связанную с усилением выработки мелатонина. Хотя любой агент, активирующий теломеразу, вызывает теоретические опасения относительно стимуляции злокачественных новообразований, epithalon поддерживает функциональную сигнализацию опухолевого супрессора p53 и продемонстрировал антимутагенные эффекты в доклинических моделях с задержкой, а не ускорением развития опухолей.
Epithalon в настоящее время не одобрен FDA, EMA или большинством западных регуляторных органов. Он применялся клинически в России и ряде стран СНГ в рамках исследовательских программ Санкт-Петербургского института. В большинстве западных стран он классифицируется как исследовательский пептид и доступен у поставщиков исследовательских химикатов. Пептид не включён в список запрещённых препаратов ВАДА. Несмотря на обширную доклиническую и ранне-клиническую доказательную базу, epithalon не прошёл формальные западные процессы клинических испытаний, и для подтверждения его геропротективных эффектов в более широких популяциях необходимы масштабные рандомизированные контролируемые испытания.
