Was ist Semaglutid

Semaglutid ist ein langwirksamer Agonist des Rezeptors für Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), der die therapeutische Landschaft bei Typ-2-Diabetes mellitus und Adipositas grundlegend verändert hat. Ursprünglich von Novo Nordisk entwickelt, wurde Semaglutid im Dezember 2017 erstmals von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes unter dem Markennamen Ozempic zugelassen; im Juni 2021 folgte die Zulassung in höherer Dosierung zur langfristigen Gewichtskontrolle unter dem Markennamen Wegovy. Eine orale Formulierung, Rybelsus, wurde im September 2019 zugelassen und war damit der erste oral verfügbare GLP-1-Rezeptoragonist. Das Molekül gilt als eine der bedeutendsten pharmazeutischen Innovationen des 21. Jahrhunderts, wobei klinische Studiendaten eine beispiellose Wirksamkeit sowohl bei metabolischen als auch bei kardiovaskulären Endpunkten belegen.

Entdeckung von GLP-1

Die Entwicklung von Semaglutid geht auf die Entdeckung des Inkretinhormons GLP-1 in den 1980er-Jahren zurück. Forscher beobachteten, dass die orale Gabe von Glukose bei gleichem Blutzuckerspiegel eine deutlich stärkere Insulinantwort auslöste als die intravenöse Gabe von Glukose – ein Phänomen, das als „Inkretin-Effekt" bezeichnet wurde. GLP-1, ein aus 30 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon, das von intestinalen L-Zellen als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme sezerniert wird, wurde als wesentlicher Vermittler dieses Effekts identifiziert. Natives GLP-1 stimuliert die glukoseabhängige Insulinsekretion, unterdrückt die Glukagonfreisetzung, verlangsamt die Magenentleerung und wirkt auf hypothalamische Zentren, um Appetit und Nahrungsaufnahme zu reduzieren. Natives GLP-1 hat jedoch aufgrund des raschen Abbaus durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) sowie der renalen Clearance eine Plasmahalbwertszeit von nur etwa zwei Minuten, was es in unveränderter Form für eine therapeutische Anwendung ungeeignet macht.

Molekulares Design

Das molekulare Design von Semaglutid baute auf früheren GLP-1-Rezeptoragonisten auf, insbesondere Liraglutid, um ein Molekül mit deutlich verlängerter Pharmakokinetik zu schaffen, das sich für eine einmal wöchentliche Dosierung eignet. Semaglutid ist ein modifiziertes Analogon des humanen GLP-1 mit 94 % struktureller Homologie zum nativen GLP-1. Drei entscheidende Modifikationen unterscheiden es vom nativen Peptid. Erstens verleiht eine Substitution durch Alpha-Aminoisobuttersäure (Aib) an Position 8 Resistenz gegenüber dem enzymatischen Abbau durch DPP-4, der wichtigsten Einschränkung des nativen GLP-1. Zweitens wird der Lysinrest an Position 34 durch Arginin ersetzt, um eine einzige definierte Acylierungsstelle bereitzustellen. Drittens – und am wichtigsten – wird über einen Linker eine C-18-Fettsäurediacid-Kette an das Lysin in Position 26 konjugiert. Diese Fettsäure-Seitenkette ermöglicht eine hochaffine, reversible Bindung an Serumalbumin, das als zirkulierendes Depot dient und die Plasmahalbwertszeit auf etwa 165 Stunden (rund sieben Tage) deutlich verlängert, wodurch eine einmal wöchentliche subkutane Verabreichung möglich wird.

Mechanismus der Wirkung

Der Wirkmechanismus von Semaglutid wird durch die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors vermittelt, eines Klasse-B-G-Protein-gekoppelten Rezeptors, der in den Betazellen des Pankreas, im Gastrointestinaltrakt, im zentralen Nervensystem, im Herz-Kreislauf-System und in den Nieren exprimiert wird. Im Pankreas stimuliert die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors die glukoseabhängige Insulinsekretion über einen cAMP-vermittelten Signalweg unter Beteiligung der Proteinkinase A und des Epac2-Proteins (exchange protein directly activated by cAMP). Dieser glukoseabhängige Mechanismus bedeutet, dass die Insulinsekretion nur bei erhöhtem Blutzuckerspiegel verstärkt wird, was einen intrinsischen Schutz vor Hypoglykämie bietet und GLP-1-Rezeptoragonisten von Sulfonylharnstoffen und exogenem Insulin unterscheidet. Gleichzeitig unterdrückt Semaglutid die unangemessene Glukagonsekretion der Alphazellen des Pankreas bei Hyperglykämie und trägt damit zusätzlich zur Blutzuckerregulation bei.

Über seine Wirkungen auf das Pankreas hinaus entfaltet Semaglutid eine ausgeprägte anorektische Wirkung sowohl über periphere als auch über zentralnervöse Signalwege. Im Gastrointestinaltrakt verlangsamt die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors die Magenentleerung, fördert ein frühes Sättigungsgefühl und reduziert postprandiale Blutzuckerschwankungen. Im zentralen Nervensystem überwindet Semaglutid die Blut-Hirn-Schranke und wirkt auf GLP-1-Rezeptoren im Nucleus arcuatus des Hypothalamus, in der Area postrema und im Nucleus tractus solitarii. Diese Hirnregionen sind für die Appetitregulation und die Energiehomöostase von entscheidender Bedeutung. Neurobildgebende Studien haben gezeigt, dass Semaglutid die Aktivität in Hirnregionen reduziert, die mit Essverlangen und Belohnung assoziiert sind, während gleichzeitig die Signalübertragung in Sättigungszentren verstärkt wird, was zu einer deutlichen Verringerung von Hungergefühl, Essverlangen und Kalorienaufnahme führt.

Evidenz bei Typ-2-Diabetes

Die klinische Evidenz für Semaglutid bei Typ-2-Diabetes stammt hauptsächlich aus dem SUSTAIN-Studienprogramm, einer Reihe von Phase-3-Studien mit über 8000 Patienten. SUSTAIN-1 bis SUSTAIN-10 verglichen systematisch Semaglutid 0,5 mg und 1,0 mg wöchentlich mit Placebo, Sitagliptin, Exenatid mit verlängerter Freisetzung, Insulin glargin, Dulaglutid und Canagliflozin. In allen Studien zeigte Semaglutid eine überlegene Senkung des glykierten Hämoglobins (HbA1c). In der SUSTAIN-7-Studie senkte Semaglutid 1,0 mg den HbA1c-Wert um 1,8 Prozentpunkte im Vergleich zu 1,4 Prozentpunkten unter Dulaglutid 1,5 mg und führte zudem zu einem deutlich größeren Gewichtsverlust von 6,5 kg gegenüber 3,0 kg. Die kardiovaskuläre Endpunktstudie SUSTAIN-6 mit 3297 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,1 Jahren zeigte im Vergleich zu Placebo eine 26%ige Reduktion des kombinierten Endpunkts schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) bei einer Hazard Ratio von 0,74 (95 % KI 0,58–0,95).

Evidenz bei Adipositas

Die Evidenz für Semaglutid im Gewichtsmanagement stützt sich auf das klinische Studienprogramm STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity). In STEP 1 wurden 1961 Erwachsene mit Adipositas (BMI ≥ 30) oder Übergewicht (BMI ≥ 27) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung eingeschlossen. Teilnehmer, die Semaglutid 2,4 mg wöchentlich zusammen mit einer Lebensstilintervention erhielten, erreichten nach 68 Wochen einen mittleren Gewichtsverlust von 14,9 % des Körpergewichts, verglichen mit 2,4 % unter Placebo. In STEP 1 erreichten 86,4 % der mit Semaglutid behandelten Teilnehmer einen Gewichtsverlust von mindestens 5 %, 69,1 % von mindestens 10 % und 50,5 % von mindestens 15 %. Diese Ergebnisse waren für keine pharmakologische Intervention bei Adipositas zuvor erreicht worden und näherten sich dem Ausmaß des Gewichtsverlusts, das typischerweise nur nach bariatrischer Chirurgie beobachtet wird. STEP 2 untersuchte gezielt Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes und zeigte einen Gewichtsverlust von 9,6 % unter Semaglutid 2,4 mg gegenüber 3,4 % unter Placebo. STEP 3 kombinierte Semaglutid mit intensiver Verhaltenstherapie und erzielte einen Gewichtsverlust von 16,0 %. STEP 5 lieferte Daten über 104 Wochen, die die Dauerhaftigkeit des Gewichtsverlusts bestätigten, mit anhaltenden Reduktionen von 15,2 % nach zwei Jahren.

Kardiovaskuläre Ergebnisse

Die im November 2023 veröffentlichte SELECT-Studie war eine wegweisende kardiovaskuläre Endpunktstudie, in die 17604 Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, jedoch ohne Diabetes, eingeschlossen wurden. Teilnehmer, die mit Semaglutid 2,4 mg wöchentlich behandelt wurden, erlebten über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 39,8 Monaten eine 20%ige Reduktion des primären kombinierten Endpunkts schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu Placebo. Diese Studie belegte erstmals, dass ein Medikament gegen Adipositas das kardiovaskuläre Risiko unabhängig von der Diabeteskontrolle senken kann, und veränderte damit grundlegend das medizinische Verständnis des Zusammenhangs zwischen Gewichtsmanagement und kardiovaskulärem Schutz.

Neue Forschungsbereiche

Neue Forschungsergebnisse haben potenzielle Anwendungsgebiete von Semaglutid jenseits von Stoffwechselerkrankungen aufgezeigt. Präklinische und frühe klinische Daten deuten auf einen möglichen Nutzen bei der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) hin, bei der Semaglutid eine histologische Verbesserung der Leberentzündung und -fibrose gezeigt hat. Untersuchungen zu potenziellen neuroprotektiven Wirkungen im Zusammenhang mit Alzheimer- und Parkinson-Krankheit laufen weiter, angetrieben durch das Vorhandensein von GLP-1-Rezeptoren im Gehirn und präklinische Hinweise auf entzündungshemmende und neurotrophe Wirkungen. Zudem wird der Nutzen bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, chronischer Nierenerkrankung und polyzystischem Ovarialsyndrom untersucht.

Profil der Sicherheit

Das Sicherheitsprofil von Semaglutid ist an Zehntausenden von Teilnehmern klinischer Studien gut charakterisiert. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind am häufigsten, darunter Übelkeit (je nach Dosis bei etwa 20–44 % der Patienten berichtet), Erbrechen (5–25 %), Durchfall (10–30 %) und Verstopfung (5–24 %). Diese Effekte sind dosisabhängig, in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und lassen mit der Zeit nach, sobald sich eine Toleranz entwickelt. Das vorgeschriebene Dosissteigerungsschema, bei dem die Dosis über 16 bis 20 Wochen schrittweise erhöht wird, wurde speziell entwickelt, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern. Für Semaglutid gelten klassenbezogene Warnhinweise zu C-Zell-Tumoren der Schilddrüse, basierend auf Nagetierstudien, die ein medulläres Schilddrüsenkarzinom zeigten; dieser Befund wurde beim Menschen jedoch nicht bestätigt und könnte speziesspezifische Unterschiede in der Expression von GLP-1-Rezeptoren in der Schilddrüse widerspiegeln. Über akute Pankreatitis, Gallenblasenereignisse und akutes Nierenversagen (sekundär zu Dehydration infolge gastrointestinaler Effekte) wurde mit geringer Häufigkeit berichtet.

Stand 2024 ist Semaglutid in über 100 Ländern weltweit zugelassen und hat sich zu einem der am häufigsten verordneten Medikamente weltweit entwickelt, mit einem Jahresumsatz von über 20 Milliarden Dollar. Sein Erfolg hat eine enorme Welle pharmazeutischer Investitionen im Bereich der GLP-1- und Inkretin-basierten Therapien ausgelöst, wobei zahlreiche Moleküle der nächsten Generation in Entwicklung sind. Das Molekül hat die klinischen Ansätze sowohl bei Diabetes als auch bei Adipositas grundlegend verändert und das Prinzip etabliert, dass pharmakologisches Gewichtsmanagement klinisch bedeutsame metabolische und kardiovaskuläre Vorteile erzielen kann. Offene Fragen bestehen jedoch weiterhin hinsichtlich der Langzeitsicherheit bei kontinuierlicher Anwendung über fünf Jahre hinaus, optimaler Strategien zur Gewichtserhaltung nach Beendigung der Therapie (da es bei den meisten Patienten, die die Therapie absetzen, zu einer erneuten Gewichtszunahme kommt), Kosten- und Zugangsbarrieren sowie der angemessenen Rolle dieser Wirkstoffe im breiteren Rahmen des Managements chronischer Erkrankungen.