Was ist MGF? Umfassender wissenschaftlicher Überblick

Mechano Growth Factor, allgemein als MGF abgekürzt und auch unter seiner formalen Bezeichnung IGF-1Ec beim Menschen oder IGF-1Eb bei Nagetieren bekannt, ist eine Spleißvariante des Insulin-like Growth Factor-1-Gens, die lokal im Muskelgewebe als Reaktion auf mechanischen Stress und Schäden exprimiert wird. Im Gegensatz zur systemischen IGF-1Ea-Isoform, die hauptsächlich in der Leber produziert wird und im Blut zirkuliert, wird MGF direkt im trainierten oder verletzten Muskel als autokrines und parakrines Signal produziert. Seine Entdeckung enthüllte, dass das IGF-1-Gen durch alternatives mRNA-Spleißen funktionell unterschiedliche lokale Wachstumsfaktoren produziert, was unser Verständnis davon, wie Muskeln sich an mechanische Belastung anpassen, grundlegend veränderte. Die Entdeckung von MGF entstand aus Forschungen, die Mitte der 1990er Jahre von Geoffrey Goldspink und Kollegen durchgeführt wurden, die untersuchten, wie das Skelettmuskel auf mechanische Überlastung auf molekularer Ebene reagiert. Durch die Analyse von IGF-1-mRNA-Transkripten in gestrecktem und trainiertem Muskel identifizierten sie, dass alternatives Spleißen des IGF-1-Prä-mRNA unter Beteiligung der Exons 4, 5 und 6 eine neue Isoform mit einer charakteristischen C-terminalen Verlängerung erzeugte. Diese Isoform war spezifisch in Muskel hochreguliert, der mechanischem Stress ausgesetzt war, und erhielt dadurch den Namen Mechano Growth Factor. Die anfänglichen Klonierungs- und Sequenzierungsarbeiten, die in Studien von Yang und McKoy Ende der 1990er Jahre veröffentlicht wurden, stellten fest, dass die MGF-mRNA-Expression transient ist, innerhalb von Stunden nach der mechanischen Belastung auftritt und abnimmt, bevor die IGF-1Ea-Expression ansteigt. Die Molekularstruktur von MGF spiegelt seinen Ursprung als alternativ gespleißtes Produkt des IGF-1-Gens wider. Das menschliche IGF-1-Gen enthält sechs Exons, und verschiedene Kombinationen dieser Exons produzieren durch alternatives Spleißen verschiedene mRNA-Transkripte. Das MGF-Transkript enthält einen 49-Basenpaare-Insert aus Exon 5, der im IGF-1Ea-Transkript fehlt. Diese Insertion verursacht eine Leserasterverschiebung, die eine einzigartige C-terminale E-Domänen-Peptidsequenz erzeugt. Das in der Forschung verwendete synthetische MGF-Peptid entspricht dieser einzigartigen 24-Aminosäuren-C-terminalen Sequenz, die spezifisch für die Ec-Spleißvariante ist. Dies ist ein kritischer struktureller Punkt: MGF als Forschungspeptid bezieht sich auf dieses einzigartige C-terminale Fragment, nicht auf das vollständige Pro-IGF-1Ec-Protein. Der Wirkmechanismus von MGF ist auf seine einzigartige Fähigkeit zur Aktivierung von Muskelsatellitenzellen ausgerichtet. Satellitenzellen sind die residenten Stammzellen des Skelettmuskels, die normalerweise in einem ruhenden Zustand zwischen dem Sarkolemm und der Basallamina reifer Muskelfasern existieren. Wenn Muskeln durch Training oder Verletzung beschädigt werden, müssen diese Zellen aktiviert werden, um in den Zellzyklus einzutreten, zu proliferieren und schließlich zu differenzieren und zu fusionieren, um bestehende Fasern zu reparieren oder zu vergrößern oder neue zu bilden. Die Forschung hat gezeigt, dass MGF ein potenter Aktivator dieses Satellitenzell-Aktivierungsprozesses ist und als das initiale Signal fungiert, das Satellitenzellen vom Ruhezustand in den Zellzyklus überführt. Immunhistochemische Studien haben die MGF-Proteinexpression hauptsächlich im Zytoplasma von Muskelzellen lokalisiert, wobei in einigen Zelltypen, einschließlich Wachstumsplatten-Chondrozyten, gelegentlich eine nukleäre Lokalisation beobachtet wurde. Die Forschung zu MGF erstreckt sich über den Skelettmuskel hinaus. MGF-Expression wurde in Herzgewebe nach ischämischen Schäden nachgewiesen, was auf kardioprotektive und regenerative Rollen hindeutet. Präklinische Studien in Rattenmodellen des Myokardinfarkts haben gezeigt, dass MGF-Verabreichung den Zelltod reduzieren, die Stammzellmigration in das beschädigte Gebiet verbessern, ungünstiges Herzumbau abschwächen und hämodynamische Parameter verbessern kann. Ein wichtiger Aspekt in der MGF-Forschung ist der altersbedingte Rückgang der MGF-Expression. Studien haben gezeigt, dass älteres Muskelgewebe im Vergleich zu jungem Muskel eine deutlich reduzierte MGF-mRNA-Reaktion auf mechanische Belastung zeigt. Diese beeinträchtigte MGF-Expression kann zum gut dokumentierten Rückgang der Muskelregenerationskapazität und der Satellitenzellenfunktion beitragen, der mit dem Alter auftritt. Der klinische Entwicklungsstatus von MGF bleibt im präklinischen Stadium. Es wurden keine formellen klinischen Studien mit dem synthetischen MGF-Peptid oder Gentherapiekonstrukten, die die MGF-Spleißvariante exprimieren, durchgeführt. MGF wird ausschließlich als Forschungsverbindung klassifiziert und ist für keine menschliche therapeutische Anwendung zugelassen.