Суспензия тестостерона

Testosterone suspension представляет собой водный препарат неэстерифицированного (свободного) тестостерона в микрокристаллическом водном носителе. В отличие от всех других инъекционных форм тестостерона, он не содержит модификации молекулы тестостерона эфиром. Активным соединением является чистый тестостерон с молекулярной формулой C19H28O2 и молекулярной массой 288,42 г/моль. Поскольку эфирная масса отсутствует, testosterone suspension доставляет 100 процентов активного тестостерона на миллиграмм — наибольшее соотношение гормон/масса среди всех препаратов тестостерона. Регистрационный номер CAS тестостерона — 58-22-0. Наименование по IUPAC: (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one. Testosterone suspension отличается тем, что является оригинальной формой инъекционного тестостерона, предшествующей всем эфирно-модифицированным препаратам и служащей основным референсным соединением, с которым сравнивались все последующие формы тестостерона.

История и происхождение

Историческое значение testosterone suspension огромно. После независимого выделения и установления структуры тестостерона Butenandt (выкристаллизовавшим его из мочи, собранной полицией) и Ruzicka (осуществившим первый частичный синтез из холестерина) в 1935 году немедленно возникла проблема терапевтической доставки. Свободный тестостерон имеет период полувыведения из плазмы всего 10–100 минут при внутривенном введении вследствие быстрого печёночного метаболизма, преимущественно по путям восстановления и конъюгации. Прямой пероральный приём практически неэффективен, поскольку почти полный печёночный метаболизм первого прохождения разрушает гормон до его попадания в системный кровоток. Первым практическим решением стало суспендирование микрокристаллического тестостерона в воде для внутримышечной инъекции. Микрокристаллическая суспензия создавала депо в месте инъекции, из которого тестостерон постепенно растворялся в окружающую тканевую жидкость. Этот подход применялся в конце 1930-х и на протяжении 1940-х годов в первых клинических исследованиях терапии тестостероном, включая основополагающие работы Heller и Myers по мужскому гипогонадизму, Kenyon и соавторов по анаболическим эффектам тестостерона, а также заключение Совета по фармации и химии Американской медицинской ассоциации, которое в 1939 году признало тестостерон терапевтически эффективным при мужском гипогонадизме.

Фармакокинетический профиль

Фармакокинетический профиль testosterone suspension уникально характеризуется быстрым всасыванием, ранним пиком и быстрой элиминацией. После внутримышечной инъекции микрокристаллические частицы тестостерона растворяются относительно быстро из водного депо в окружающую тканевую жидкость, при этом системное всасывание происходит в течение часов, а не дней-недель, типичных для масляных эстерифицированных препаратов. Концентрация тестостерона в сыворотке быстро нарастает, достигая пиковых значений в течение 2–6 часов после инъекции. Величина пика существенно выше в расчёте на единицу дозы, чем у любой эстерифицированной формы, поскольку отсутствует лимитирующая скорость стадия гидролиза эфира и нет масляного депо, замедляющего всасывание. Однократная внутримышечная инъекция 50 мг testosterone suspension может обеспечить пиковые концентрации тестостерона в сыворотке, превышающие 2000–3000 нг/дл, в течение нескольких часов, что значительно выходит за пределы физиологического диапазона. Затем уровни тестостерона быстро снижаются, с эффективной продолжительностью действия приблизительно 24–48 часов до возвращения к исходному уровню. Кажущийся конечный период полувыведения препарата, отражающий скорость растворения из депо в месте инъекции, а не системную элиминацию самого тестостерона, составляет приблизительно 1 сутки (диапазон 12–36 часов в зависимости от размера частиц, места инъекции и индивидуальных факторов).

Этот быстрый фармакокинетический профиль означает, что testosterone suspension требует ежедневных или почти ежедневных инъекций для поддержания терапевтических уровней тестостерона — наиболее частый график инъекций среди всех форм тестостерона. Типичное клиническое дозирование составляет 25–50 мг ежедневно для заместительной терапии тестостероном, хотя это показание редко используется в современной практике ввиду наличия более удобных длительно действующих эфиров. Быстрый пик и клиренс обусловливают наиболее широкие колебания между пиком и нижней точкой из всех форм тестостерона при рассмотрении в расчёте на инъекционный цикл: уровни в сыворотке потенциально могут охватывать диапазон от супрафизиологических пиков до гипогонадных минимумов в пределах одного 24-часового периода. Однако этот быстрый цикл также означает, что ни одна отдельная инъекция не создаёт длительного супрафизиологического воздействия, что может иметь значение для отдельных нежелательных эффектов.

Форма выпуска

Препарат testosterone suspension содержит микронизированные кристаллы тестостерона (как правило, диаметром 5–50 мкм), суспендированные в стерильном водном носителе, содержащем хлорид натрия для изотоничности, натрия карбоксиметилцеллюлозу или повидон в качестве суспендирующих агентов для поддержания равномерного распределения частиц, а также бензиловый спирт в качестве бактериостатического консерванта. В отличие от масляных препаратов, водный носитель testosterone suspension создаёт форму с низкой вязкостью, которую можно вводить тонкими иглами (25–30 G) с минимальным усилием при инъекции. Однако микрокристаллическая природа суспензии требует тщательного взбалтывания (перекатывание или переворачивание флакона, но не энергичное встряхивание) перед каждым использованием для обеспечения равномерного распределения частиц и постоянной дозы. Оседание частиц при хранении может привести к неточному дозированию, если флакон не был должным образом ресуспендирован. Некоторые препараты используют более мелкий размер частиц для улучшения стабильности суспензии и равномерности всасывания, тогда как другие применяют более крупные частицы для умеренно пролонгированного высвобождения.

Современные клинические показания

Клинические показания к применению testosterone suspension в современной практике ограничены по сравнению с длительно действующими эстерифицированными формами. Наиболее актуальное современное клиническое применение — диагностическое тестирование, при котором требуется короткодействующий препарат тестостерона для оценки физиологического ответа на тестостерон без создания длительного воздействия. Например, стимуляционная проба с тестостероном может использовать короткий курс testosterone suspension, чтобы оценить, отвечают ли симптомы гипогонадизма на тестостерон, с тем преимуществом, что уровни в крови нормализуются в течение 48–72 часов при прекращении пробы. Исторически testosterone suspension широко применялся в протоколах клинических исследований, где исследователям требовался точный контроль над временем и величиной воздействия тестостерона, включая исследования острых эффектов тестостерона на нейрокогнитивные функции, половое возбуждение и переносимость физической нагрузки. Немедленная пиковая кинетика позволяет исследователям изучать острые физиологические эффекты повышения тестостерона так, как это невозможно при использовании более длительно действующих препаратов.

Применение в допинге

Testosterone suspension также занимал заметное место в истории повышения спортивных результатов, опережая разработку эфирно-модифицированных форм и продолжая использоваться как нишевый препарат благодаря быстрому началу действия. Немедленное и выраженное повышение тестостерона в сыворотке после инъекции использовалось спортсменами, стремившимися к предсоревновательному повышению тестостерона с быстрым выведением, которое могло бы избежать обнаружения при допинг-контроле. Однако современная методология антидопингового тестирования, включая тест на соотношение тестостерон/эпитестостерон (T/E) и масс-спектрометрию изотопного соотношения (IRMS), способна выявлять экзогенное введение тестостерона независимо от используемой формы. Всемирное антидопинговое агентство (WADA) включает тестостерон и все его эфиры в Запрещённый список с момента принятия Кодекса WADA, а современное тестирование изотопного соотношения углерода способно отличать синтетический тестостерон от эндогенно вырабатываемого на основании тонких различий в соотношении изотопов углерода-13 и углерода-12, возникающих вследствие синтетического производства по сравнению с биологическим синтезом.

Сравнение с эфирами тестостерона

Сравнение с эстерифицированными препаратами тестостерона подчёркивает как уникальные свойства, так и ограничения testosterone suspension. Отсутствие эфира означает, что testosterone suspension обеспечивает наиболее быстрое начало терапевтического действия (часы против дней для короткодействующих эфиров и недель для длительно действующих), наиболее быстрый клиренс из организма и наибольшее содержание активного тестостерона на миллиграмм препарата. Однако эти фармакокинетические характеристики также означают, что testosterone suspension даёт наименее стабильные уровни в крови, наикратчайшую продолжительность действия и требует наибольшей частоты инъекций. Водный носитель принципиально отличается от масляных носителей, используемых для эстерифицированных препаратов: водные суспензии для многих пациентов менее болезненны в месте инъекции (хотя некоторые сообщают о большей боли из-за локального раздражения, вызванного кристаллами), не образуют такого же типа депо медленного высвобождения, как масляные формы, и обладают иными характеристиками смешивания и оседания, требующими внимания для обеспечения точного дозирования.

По сравнению с тестостерона пропионатом, наиболее короткоцепочечным из широко применяемых эфиров, testosterone suspension обеспечивает ещё более быстрое начало действия (пик через 2–6 часов против 12–36 часов у пропионата) и более короткую продолжительность (24–48 часов против 48–72 часов у пропионата). Разница во времени достижения пика означает, что testosterone suspension даёт более немедленный и выраженный острый подъём, тогда как пропионат обеспечивает несколько более продолжительное высвобождение. Для клинических задач, требующих быстрого повышения тестостерона, суспензия предпочтительнее. Для задач, требующих несколько более стабильных уровней при менее частых инъекциях (через день, а не ежедневно), предпочтителен пропионат.

По сравнению с тестостерона ципионатом и энантатом различия более выражены. Эти длительно действующие эфиры создают пиковые уровни через 48–72 часа и поддерживают терапевтические уровни в течение одной-двух недель, что позволяет вводить их еженедельно или раз в две недели. Компромиссом становятся более медленное начало действия, более длительное воздействие супрафизиологических пиков и более медленное вымывание при отмене. Для рутинной заместительной терапии тестостероном (ТЗТ) ципионат и энантат подавляющим большинством предпочитаются благодаря практическому преимуществу более редких инъекций. По сравнению с тестостерона ундеканоатом (Nebido/Aveed) различие экстремально: ундеканоат требует инъекций лишь раз в 10–14 недель, но достигает равновесной концентрации только через несколько инъекционных циклов, тогда как суспензия обеспечивает немедленный, но преходящий подъём тестостерона при каждой инъекции.

Побочные эффекты и безопасность

Профиль побочных эффектов testosterone suspension имеет общие черты со всеми экзогенными формами тестостерона, но обладает некоторыми особенностями, специфичными для данной формы. Быстрый и выраженный пик тестостерона в сыворотке после каждой инъекции обусловливает соответственно быстрое и выраженное превращение в эстрадиол посредством ароматазы, что может проявляться преходящими эстроген-опосредованными эффектами, включая задержку жидкости, болезненность молочных желёз и изменения настроения у предрасположенных лиц. Однако кратковременность воздействия означает, что хроническое повышение эстрогена менее вероятно, чем при использовании более длительно действующих форм, поддерживающих устойчивые супрафизиологические уровни тестостерона. Риск эритроцитоза теоретически ниже при использовании testosterone suspension из-за отсутствия длительного супрафизиологического воздействия тестостерона, хотя это не подтверждено в сравнительных клинических исследованиях. Подавление гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси происходит при использовании testosterone suspension так же, как и при применении всех экзогенных форм тестостерона, но восстановление после отмены наступает быстрее, чем при любой эстерифицированной форме, обычно в течение одной-двух недель.

Специфичные для места инъекции нежелательные эффекты testosterone suspension включают боль, отёк и, иногда, образование стерильного абсцесса. Микрокристаллические частицы тестостерона могут вызывать локализованное кристалл-индуцированное воспаление, аналогичное механизму подагры или псевдоподагры, что приводит к боли в месте инъекции, которая может сохраняться 24–48 часов. Выраженность этого эффекта зависит от размера частиц, объёма инъекции и индивидуальной тканевой реактивности. Некоторые водные препараты тестостерона, предназначенные для ветеринарного применения, содержат частицы более крупного размера, рассчитанные на более медленное всасывание, однако такие формы, как правило, вызывают более выраженное раздражение в месте инъекции и не предназначены для применения у людей. Аллергические реакции на вспомогательные вещества водного носителя (такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза или бензиловый спирт) редки, но возможны.

Доказательная база и регуляторный статус

Доказательная база testosterone suspension, хотя исторически и обширная, менее надёжна в современной литературе по сравнению с длительно действующими эстерифицированными формами, что отражает его ограниченную роль в современной клинической практике. Основополагающие клинические исследования терапии тестостероном 1930–1950-х годов использовали testosterone suspension как основную форму и заложили фундаментальные доказательства влияния тестостерона на половую функцию, настроение, состав тела, минеральную плотность костей и эритропоэз. Эти исторические исследования остаются важными источниками в фармакологии андрогенов. Более поздние исследования применяли testosterone suspension преимущественно в краткосрочных механистических работах, изучающих острые эффекты тестостерона на конкретные физиологические конечные точки, а не в долгосрочных испытаниях клинической эффективности или безопасности. Например, testosterone suspension использовался в исследованиях фармакокинетического моделирования для характеристики базовых параметров всасывания, распределения и клиренса тестостерона без искажающего влияния кинетики гидролиза эфира.

Регуляторный статус testosterone suspension согласуется с другими формами тестостерона. Он одобрен FDA для лечения мужского гипогонадизма и классифицируется как контролируемое вещество Списка III в США. Коммерчески доступные препараты немногочисленны по сравнению с эстерифицированными формами, и их наличие варьирует по странам. Некоторые аптеки экстемпорального изготовления готовят testosterone suspension индивидуально для конкретного пациента. Торговые наименования включали Aquaviron, Histerone и Testosus, среди прочих, хотя многие из них были сняты с производства. Хранение следует осуществлять при контролируемой комнатной температуре (20–25 градусов Цельсия), защищённом от света месте, избегая замораживания. Замораживание может повредить структуру микрокристаллических частиц и изменить характеристики растворения. Суспензию следует аккуратно перемешивать перед каждым использованием для ресуспендирования осевших частиц, и визуальный осмотр должен подтверждать равномерно мутный или опалесцирующий вид без комков или агрегатов. Прозрачные участки, указывающие на оседание частиц, требуют тщательного повторного перемешивания перед забором дозы. Срок годности коммерчески производимого testosterone suspension обычно составляет 24–36 месяцев при правильном хранении. Экстемпорально изготовленные препараты могут иметь более короткий срок использования, указанный аптекой-изготовителем.