Testosterone Suspension: Комплексный научный обзор

Testosterone suspension представляет собой водный препарат неэстерифицированного (свободного) тестостерона в микрокристаллическом водном носителе. В отличие от всех других инъекционных форм тестостерона, он не содержит модификации молекулы тестостерона эфиром. Активным соединением является чистый тестостерон с молекулярной формулой C19H28O2 и молекулярной массой 288,42 г/моль. Поскольку эфирная масса отсутствует, testosterone suspension доставляет 100 процентов активного тестостерона на миллиграмм — наибольшее соотношение гормон/масса из всех препаратов тестостерона. Регистрационный номер CAS тестостерона — 58-22-0. Наименование по IUPAC: (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one. Testosterone suspension отличается тем, что является оригинальной формой инъекционного тестостерона, предшествующей всем эфирно-модифицированным препаратам и служащей основным референсным соединением, с которым оценивались все последующие формы тестостерона. Историческое значение testosterone suspension огромно. После независимого выделения и структурного установления строения тестостерона Butenandt (выкристаллизовавшим его из мочи, собранной полицией) и Ruzicka (осуществившим первый частичный синтез из холестерина) в 1935 году немедленно возникла проблема терапевтической доставки. Свободный тестостерон имеет период полувыведения из плазмы всего 10–100 минут при внутривенном введении вследствие быстрого гепатического метаболизма, преимущественно через пути восстановления и конъюгации. Прямой пероральный приём практически неэффективен, поскольку практически полный гепатический метаболизм первого прохождения разрушает гормон до его поступления в системный кровоток. Первым практическим решением стало суспендирование микрокристаллического тестостерона в воде для внутримышечной инъекции. Микрокристаллическая суспензия создавала депо в месте инъекции, из которого тестостерон постепенно растворялся в окружающую тканевую жидкость. Этот подход использовался в конце 1930-х и на протяжении 1940-х годов в первых клинических исследованиях терапии тестостероном. Фармакокинетический профиль testosterone suspension уникально характеризуется быстрым всасыванием, ранним пиком и быстрой элиминацией. После внутримышечной инъекции микрокристаллические частицы тестостерона растворяются относительно быстро из водного депо в окружающую тканевую жидкость, с системным всасыванием в течение часов, а не дней-недель, типичных для масляных эстерифицированных препаратов. Концентрация тестостерона в сыворотке быстро нарастает, достигая пиковых значений в течение 2–6 часов после инъекции. Величина пика существенно выше в расчёте на единицу дозы, чем у любой эстерифицированной формы, поскольку отсутствует лимитирующий этап гидролиза эфира и нет масляного депо, замедляющего всасывание. Однократная внутримышечная инъекция 50 мг testosterone suspension может обеспечить пиковые концентрации тестостерона в сыворотке, превышающие 2 000–3 000 нг/дл в течение нескольких часов, что значительно выходит за пределы физиологического диапазона. Затем уровни тестостерона быстро снижаются, с эффективной продолжительностью действия приблизительно 24–48 часов до возвращения к исходному уровню. Кажущийся конечный период полувыведения препарата, отражающий скорость растворения из депо в месте инъекции, а не системную элиминацию самого тестостерона, составляет приблизительно 1 сутки. Этот быстрый фармакокинетический профиль означает, что testosterone suspension требует ежедневных или почти ежедневных инъекций для поддержания терапевтических уровней тестостерона — наиболее частый график инъекций среди всех форм тестостерона. Типичное клиническое дозирование составляет 25–50 мг ежедневно для заместительной гормональной терапии, хотя это показание редко используется в современной практике ввиду наличия более удобных длительно действующих эфиров. Быстрый пик и клиренс обусловливают наиболее широкие колебания между пиком и нижней точкой из всех форм тестостерона при рассмотрении в расчёте на инъекционный цикл, когда уровни в сыворотке потенциально могут охватывать диапазон от супрафизиологических пиков до гипогонадных нижних значений в пределах одного 24-часового периода. Препарат testosterone suspension содержит микронизированные кристаллы тестостерона (как правило, диаметром 5–50 мкм), суспендированные в стерильном водном носителе, содержащем хлорид натрия для изотоничности, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или повидон в качестве суспендирующих агентов для поддержания равномерного распределения частиц, а также бензиловый спирт в качестве бактериостатического консерванта. В отличие от масляных препаратов, водный носитель testosterone suspension создаёт форму с низкой вязкостью, которую можно вводить через тонкоигольные иглы (25–30 G) с минимальным усилием. Однако микрокристаллическая природа суспензии требует тщательного перемешивания (перекатывание или переворачивание флакона, но не энергичное встряхивание) перед каждым использованием для обеспечения равномерного распределения частиц и постоянного дозирования. Клинические показания для testosterone suspension в современной практике ограничены по сравнению с длительно действующими эстерифицированными формами. Наиболее актуальным клиническим применением является диагностическое тестирование, при котором необходим короткодействующий препарат тестостерона для оценки физиологического ответа на тестостерон без создания длительного воздействия. Исторически testosterone suspension широко применялся в клинических исследованиях, где необходим точный контроль времени и величины воздействия тестостерона. Testosterone suspension также занимал заметное место в истории повышения спортивных результатов, опережая разработку эфирно-модифицированных форм и продолжая использоваться как нишевый препарат из-за быстрого начала действия. Однако современная антидопинговая методология тестирования, включая тест на соотношение тестостерон/эпитестостерон (T/E) и масс-спектрометрию изотопного соотношения (IRMS), может выявлять экзогенное введение тестостерона независимо от используемой формы. Всемирное антидопинговое агентство (WADA) включает тестостерон и все его эфиры в Запрещённый список с момента принятия Кодекса WADA. Сравнение с эстерифицированными препаратами тестостерона подчёркивает как уникальные свойства, так и ограничения testosterone suspension. Отсутствие эфира означает, что testosterone suspension обеспечивает наиболее быстрое начало терапевтического действия (часы против дней для короткодействующих эфиров и недель для длительно действующих), наиболее быстрый клиренс и наибольшее содержание активного тестостерона на миллиграмм формуляции. Однако эти фармакокинетические характеристики также означают наименее стабильные уровни в крови, наикратчайшую продолжительность действия и наибольшую частоту инъекций. Профиль побочных эффектов testosterone suspension имеет общие черты со всеми экзогенными формами тестостерона, но с некоторыми специфическими для данной формуляции особенностями. Быстрый и выраженный пик тестостерона в сыворотке после каждой инъекции обусловливает соответственно быстрое и выраженное преобразование в эстрадиол через ароматазу. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-гонады происходит с testosterone suspension так же, как и со всеми экзогенными препаратами тестостерона, но восстановление после отмены быстрее, чем при любой эстерифицированной форме, обычно наступая в течение одной-двух недель. Специфические для места инъекции нежелательные эффекты testosterone suspension включают боль, отёк и, иногда, образование стерильного абсцесса. Микрокристаллические частицы тестостерона могут вызывать локализованное кристалл-индуцированное воспаление, аналогичное механизму подагры или псевдоподагры, что обусловливает боль в месте инъекции, которая может сохраняться 24–48 часов. Доказательная база для testosterone suspension, хотя и исторически обширная, менее надёжна в современной литературе по сравнению с длительно действующими эстерифицированными формами, что отражает его ограниченную роль в современной клинической практике. Более поздние исследования использовали testosterone suspension преимущественно в краткосрочных механистических исследованиях, изучающих острые эффекты тестостерона на конкретные физиологические конечные точки. Регуляторный статус testosterone suspension согласуется с другими формами тестостерона. Он одобрен FDA для лечения мужского гипогонадизма и классифицируется как контролируемое вещество Списка III в США. Торговые наименования включали Aquaviron, Histerone и Testosus, среди прочих, хотя многие из них были сняты с производства. Хранение следует осуществлять при контролируемой комнатной температуре (20–25 градусов Цельсия), в защищённом от света месте, избегая замораживания. Суспензию следует аккуратно перемешивать перед каждым использованием для ресуспендирования осевших частиц, и визуальный осмотр должен подтверждать равномерно мутный или опалесцирующий вид без комков или агрегатов.