Что такое прекурсоры NAD+

Прекурсоры NAD+ — это соединения, повышающие клеточные уровни никотинамидадениндинуклеотида, критического кофермента, участвующего более чем в 500 ферментативных реакциях и необходимого для энергетического метаболизма, репарации ДНК, эпигенетической регуляции и клеточной сигнализации. Двумя наиболее широко изученными прекурсорами NAD+ являются NMN (никотинамид мононуклеотид) и NR (никотинамид рибозид) — оба продемонстрировали способность значительно повышать уровни NAD+ в клинических испытаниях на людях и улучшать различные маркеры клеточной и метаболической функции. Не являясь пептидами в традиционном смысле, прекурсоры NAD+ включены в рамки исследований долголетия, поскольку воздействуют на те же фундаментальные биологические пути старения, что и пептидные биорегуляторы, включая функцию митохондрий, сиртуины и клеточные стрессовые ответы.

Теория снижения NAD+ при старении

Теория снижения NAD+ при старении основана на наблюдении, что клеточные уровни NAD+ снижаются примерно на 50 процентов в период между 40 и 60 годами у человека. Это снижение имеет глубокие последствия, поскольку NAD+ необходим трём крупным семействам ферментов, критически важным для здоровья клеток. Сиртуины (SIRT1–SIRT7) — NAD+-зависимые деацетилазы, регулирующие экспрессию генов, метаболизм, репарацию ДНК и стрессовые ответы. PARP (поли-АДФ-рибоза-полимеразы) используют NAD+ в качестве субстрата для репарации ДНК. А CD38/CD157 — ферменты иммунной сигнализации — потребляют NAD+ с нарастающей скоростью по мере старения. По мере снижения уровней NAD+ активность сиртуинов падает, репарация ДНК становится менее эффективной, функция митохондрий ухудшается, а воспалительная сигнализация усиливается. Этот каскад событий вносит вклад практически во все признаки старения — от геномной нестабильности и митохондриальной дисфункции до клеточного старения (сенесценции) и нарушения межклеточной коммуникации.

Что такое NMN и как он метаболизируется

NMN — нуклеотид, состоящий из никотинамида, рибозного сахара и фосфатной группы. Он служит прямым предшественником NAD+ в пути биосинтетического спасения, превращаясь в NAD+ под действием фермента NMNAT (никотинамидмононуклеотид-аденилилтрансферазы). NR (никотинамид рибозид) — нуклеозидная форма, которая сначала должна быть фосфорилирована ферментами NRK (никотинамидрибозидкиназами 1 и 2), чтобы превратиться в NMN, прежде чем последует конверсия в NAD+. Оба соединения обходят лимитирующий этап, катализируемый NAMPT (никотинамидфосфорибозилтрансферазой), который становится менее эффективным с возрастом. Исследования показали, что и NMN, и NR одинаково удваивают уровни NAD+ в крови после 14 дней приёма у здоровых взрослых — устойчивое повышение, отличное от преходящих эффектов никотинамида или ниацина.

Метаболизм перорально принимаемых NMN и NR включает значительную переработку кишечной микробиотой. Оба соединения превращаются кишечными бактериями в никотиновую кислоту — мощный усилитель NAD+, который вступает в путь Прейсса-Хэндлера. Этот микробный метаболизм также усиливает выработку короткоцепочечных жирных кислот, которые могут давать дополнительную пользу для здоровья через барьерную функцию кишечника и модуляцию иммунитета. Показано, что внутривенное введение NR повышает уровни NAD+ в мышцах, несмотря на относительно низкую экспрессию NRK2 в мышечной ткани, что говорит о вкладе нескольких метаболических путей в повышение тканевого NAD+.

Активация сиртуинов

Активация сиртуинов в результате повышения уровней NAD+ обеспечивает многие из наблюдаемых антивозрастных эффектов. SIRT1 деацетилирует PGC-1alpha — главный регулятор биогенеза митохондрий, стимулируя производство новых митохондрий и повышая энергетическую ёмкость клеток. SIRT1 также деацетилирует транскрипционные факторы FOXO, усиливая устойчивость клеток к стрессу и антиоксидантную защиту, и подавляет NF-kB, снижая хроническое воспаление. SIRT3, локализованный в митохондриальном матриксе, деацетилирует митохондриальные белки, оптимизируя эффективность окислительного фосфорилирования. В моделях на дрожжах повышение NAD+ за счёт активации пути спасения увеличивает репликативную продолжительность жизни через активацию Sir2 (дрожжевого гомолога SIRT1), имитируя эффекты пищевого ограничения.

Клинические данные

Результаты клинических испытаний прекурсоров NAD+ обнадёживают, но пока остаются предварительными для окончательных заявлений об антивозрастном эффекте. 14-дневное сравнительное испытание на здоровых взрослых показало, что и NMN, и NR удваивали уровни циркулирующего NAD+ с устойчивым повышением, в отличие от острых преходящих эффектов никотинамида. Клинические дозировки от 250 до 1000 мг в сутки для NMN и NR стабильно демонстрировали повышение NAD+ без серьёзных нежелательных явлений. Конкретные клинические находки включают улучшение чувствительности к инсулину, снижение артериальной жёсткости, улучшение эндотелиальной функции и улучшение митохондриальных маркеров. В доклинических моделях данные более впечатляющие: восстановление NAD+ увеличивало продолжительность жизни плодовых мушек на 22–30 процентов при сочетании NR и никотинамида, обращало вспять возрастную деградацию мышц у мышей и снижало нагрузку сенесцентных клеток в стареющих тканях.

Исследования Дэвида Синклера (David Sinclair) в Гарвардской медицинской школе (Harvard Medical School) сыграли ключевую роль в утверждении снижения NAD+ как центрального механизма старения. Его лаборатория показала, что восстановление NAD+ с помощью NMN обращает вспять сосудистое старение у мышей, улучшает переносимость физической нагрузки у пожилых животных и усиливает функцию стволовых клеток. Работа Синклера над SIRT1 и его связью с ограничением калорийности заложила механистическую основу для приёма прекурсоров NAD+ как миметика ограничения калорийности.

Безопасность и регуляторный статус

Профили безопасности NMN и NR благоприятны при клинических дозировках. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты — лёгкий желудочно-кишечный дискомфорт, включая тошноту и вздутие, преимущественно при более высоких дозах. В отличие от ниацина (витамина B3), NMN и NR не вызывают характерного покраснения кожи, ограничивающего переносимость ниацина. Потенциальные опасения включают умеренное повышение уровней гомоцистеина при приёме NMN, отражающее повышенную потребность в метилировании, а также теоретическое соображение о том, что повышенный NAD+ может поддерживать метаболизм раковых клеток, хотя клинических доказательств этому опасению нет. Данные о долгосрочной безопасности приёма свыше одного года ограничены, и ожидается, что продолжающиеся исследования восполнят этот пробел.

Регуляторный статус NMN и NR различается. Никотинамид рибозид получил статус FDA GRAS (общепризнанно безопасен) и широко доступен как биологически активная добавка под брендами, включая Tru Niagen. Регуляторный статус NMN оказался более спорным. Он был доступен как пищевая добавка в США, но классификации FDA создали неопределённость в отношении его статуса добавки после того, как одна фармацевтическая компания подала заявку на NMN как на исследуемый новый препарат. На практике NMN остаётся доступен у различных поставщиков в США и за рубежом, хотя его долгосрочная регуляторная траектория неясна. Ни одно из соединений не входит в запрещённый список WADA. Продолжающаяся эволюция регуляторных рамок для прекурсоров NAD+ отражает более широкую проблему классификации естественных метаболических промежуточных соединений, находящихся на границе между добавкой и лекарственным препаратом.