Аннотация
Комплексный обзор прекурсоров NAD+, включая NMN и NR, с рассмотрением теории снижения NAD+ при старении, механизмов активации сиртуинов, клинических данных о метаболических преимуществах и долголетии, а также актуального регуляторного статуса.
Прекурсоры NAD+ — соединения, повышающие клеточные уровни никотинамидадениндинуклеотида, критического кофермента, участвующего в более чем 500 ферментативных реакциях, необходимых для энергетического метаболизма, репарации ДНК, эпигенетической регуляции и клеточной сигнализации. Двумя наиболее широко изученными прекурсорами NAD+ являются NMN (никотинамид мононуклеотид) и NR (никотинамид рибозид), оба из которых продемонстрировали способность значительно повышать уровни NAD+ в клинических испытаниях на людях. Хотя они и не являются пептидами в традиционном смысле, прекурсоры NAD+ включены в рамки исследований долголетия, поскольку воздействуют на те же фундаментальные биологические пути старения, что и пептидные биорегуляторы: функцию митохондрий, сиртуины и клеточные стрессовые ответы.
Теория снижения NAD+ при старении основана на наблюдении, что клеточные уровни NAD+ снижаются примерно на 50% в период между 40 и 60 годами у людей. Это снижение имеет глубокие последствия, поскольку NAD+ необходим для трёх крупных семейств ферментов, критически важных для здоровья клеток. Сиртуины (SIRT1–SIRT7) — NAD+-зависимые деацетилазы, регулирующие экспрессию генов, метаболизм, репарацию ДНК и стрессовые ответы. PARP (поли-АДФ-рибоза-полимеразы) используют NAD+ в качестве субстрата для репарации ДНК. CD38/CD157 — ферменты иммунной сигнализации, потребляющие NAD+ с нарастающей скоростью с возрастом. По мере снижения уровней NAD+ активность сиртуинов уменьшается, репарация ДНК становится менее эффективной, функция митохондрий ухудшается и усиливается воспалительная сигнализация.
NMN является нуклеотидом, состоящим из никотинамида, рибозного сахара и фосфатной группы, и служит прямым предшественником NAD+ в пути спасения биосинтеза, конвертируясь в NAD+ ферментом NMNAT. NR является нуклеозидной формой, которая сначала должна быть фосфорилирована ферментами NRK для превращения в NMN перед последующей конверсией в NAD+. Оба соединения обходят лимитирующий этап, катализируемый NAMPT, который становится менее эффективным с возрастом. Показано, что как NMN, так и NR эквивалентно удваивают уровни NAD+ в крови после 14 дней приёма у здоровых взрослых.
Активация сиртуинов в результате повышенных уровней NAD+ обеспечивает многие наблюдаемые антивозрастные эффекты. SIRT1 деацетилирует PGC-1alpha, главный регулятор биогенеза митохондрий, стимулируя производство новых митохондрий и улучшая энергетическую ёмкость клеток. SIRT1 также деацетилирует транскрипционные факторы FOXO, повышая клеточную устойчивость к стрессу и антиоксидантную защиту, и ингибирует NF-kB, снижая хроническое воспаление. SIRT3 деацетилирует митохондриальные белки для оптимизации эффективности окислительного фосфорилирования.
Профили безопасности как NMN, так и NR благоприятны при клинических дозировках. Наиболее распространённые нежелательные явления — лёгкий желудочно-кишечный дискомфорт, прежде всего при более высоких дозах. В отличие от ниацина, NMN и NR не вызывают характерного покраснения кожи. Потенциальные опасения включают умеренное повышение уровней гомоцистеина при приёме NMN, отражающее повышенную потребность в метилировании.
